作者:郑金武 来源:中国科学报 发布时间:2021/10/21 14:57:27
选择字号:
病原菌抑制宿主细胞焦亡新机制获揭示

 

10月20日,北京生命科学研究所邵峰实验室和北京大学基础医学院刘小云实验室在《自然》杂志上合作发表最新研究成果。该研究发现福氏志贺菌通过分泌效应蛋白OspC3,介导一种全新的翻译后修饰来抑制caspase-4/11的功能,避免宿主细胞焦亡的发生,从而逃逸了这一重要的天然免疫防御机制对细菌的识别和清除。

早在上世纪八九十年代,人们便观察到细菌毒素刺激或细菌感染的巨噬细胞会发生裂解性的细胞死亡,起初人们认为这种细胞死亡是细菌主动诱导产生以破坏宿主免疫系统的一种现象,是细菌毒力的体现,并将其误认为是“细胞凋亡”或者“坏死”。近年来随着研究的深入,人们逐渐认识到这是一种新型的由细胞自主控制的程序性死亡方式——焦亡。

此前,邵峰发现了细菌内毒素及其前体分子、鞭毛以及三型分泌系统的胞内天然免疫受体,进而在国际上首次揭示了这些受体下游炎性 caspase蛋白通过剪切活化Gasdermin D(GSDMD)蛋白诱导细胞焦亡的确切分子机制。

脂多糖又称内毒素,是革兰氏阴性细菌外膜的关键成分。邵峰团队此前的工作表明,人的caspase-4/5和小鼠中的同源蛋白caspase-11可识别胞质中的内毒素,发生自剪切依赖的激活,并进一步切割活化GSDMD,GSDMD蛋白的N端结构域寡聚并插入细胞膜打孔,从而导致细胞焦亡的发生。

越来越多的证据表明,LPS–caspase-4/11–GSDMD通路所介导的细胞焦亡,在宿主抵抗革兰氏阴性病原菌的免疫防御中发挥着至关重要的作用。

志贺氏菌属(又称痢疾杆菌)是引起人类细菌性痢疾的常见病原菌,它能以极高的效率突破免疫防御,并引起出血性腹泻和严重的肠道炎症。感染发生时,志贺菌会侵入宿主细胞,迅速逃离介导入侵的膜泡,并在胞质内自由地生长繁殖。

作为一种革兰氏阴性菌,这一特殊的生活方式不可避免地使其内毒素暴露于caspase-4/11的免疫监视之下。然而,caspase-4/11介导的细胞焦亡在抵抗志贺菌感染中所发挥的功能并不清楚。

在该研究中,邵峰实验室团队发现,在给小鼠感染伯克霍尔德菌(也是一种在胞质中生活的革兰氏阴性病原菌)时,野生型小鼠可以存活下来,但Casp11敲除的小鼠很快就死亡了,从而确认了caspase-11对于抵抗革兰氏阴性菌的重要作用。然而非常意外的是,在志贺菌感染时,两种小鼠却没有表现出明显差异。

研究团队通过体外细胞感染模型也发现,伯克霍尔德菌和沙门氏菌(均为胞内革兰氏阴性菌)可以显著激活caspase-4/11–GSDMD通路介导的焦亡,然而志贺菌感染时却几乎观察不到这一现象。这提示志贺菌可能通过某种方式抑制了caspase-4/11–GSDMD通路的激活。

先前的研究表明,志贺菌可通过其三型分泌系统,释放一些效应蛋白来抑制或影响宿主细胞的多种信号通路。

作者对这些效应蛋白进行了分析和筛选,发现敲除了ospC3的志贺菌可显著诱导caspase-4/11依赖的GSDMD的切割以及细胞焦亡的发生,提示志贺菌可能通过分泌OspC3来抑制内毒素诱导的细胞焦亡。

综合研究所得,该研究发现了一种由OspC家族蛋白介导的新型翻译后修饰——精氨酸ADP-riboxanation。志贺菌分泌效应蛋白OspC3对caspase-4/11的R314/310进行修饰,阻断了caspase-4/11的活化及其对GSDMD的切割,抑制了内毒素诱导的细胞焦亡,从而逃逸了caspase-4/11–GSDMD所介导的宿主抗胞内革兰氏阴性菌的免疫机制。

该研究不仅揭示了志贺菌——这一重要的肠道病原菌如何逃逸宿主的天然免疫系统,也开辟了蛋白质翻译后修饰领域一个全新的研究方向,是邵峰团队在宿主和病原菌相互作用领域又一里程碑式的工作。

相关论文信息:https://www.nature.com/articles/s41586-021-04020-1

 
版权声明:凡本网注明“来源:中国科学报、科学网、科学新闻杂志”的所有作品,网站转载,请在正文上方注明来源和作者,且不得对内容作实质性改动;微信公众号、头条号等新媒体平台,转载请联系授权。邮箱:shouquan@stimes.cn。
 
 打印  发E-mail给: 
    
 
相关新闻 相关论文

图片新闻
量子王国,时间流动也会不同 蛛网灵感:造出最精密微芯片传感器
保护牧草种质资源迫在眉睫 三沙永兴岛发现多年生、半野生种陆地棉花
>>更多
 
一周新闻排行
 
编辑部推荐博文