作者:黄辛 卜叶 来源:科学网微信公号 发布时间:2020/8/7 15:10:02
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新冠治疗得失几何?陈凯先院士解惑

 

美国约翰斯·霍普金斯大学数据显示,截至北京时间8月6日12时35分,全球新冠确诊病例已突破1881万例,死亡病例超过70万例。

持续数月的疫情远未看到终点,而新冠治疗产生的“副作用”“后遗症”研究让人们再生担忧。

近日,一项发表于《美国医学会杂志》(JAMA)的意大利研究表明,有一半以上的新冠康复患者在出院后数周内仍会出现多种症状。其中有两种症状特别明显:一是感到疲劳或极度疲劳,另一种是呼吸短促。

此外,德国的一项最新研究发现,在100名受访的新冠康复患者中,78名患者心脏受损,60人出现持续性心肌炎症状。该研究发表于《美国医学会杂志·心脏病学》。

如何看待新冠治疗产生的“副作用”“后遗症”?当前的疫苗和新药研发有哪些新进展?长期致力于新药发现和药物研究开发的科院院士陈凯先,近日进行了详细解答。

陈凯先院士

《中国科学报》:有传言说,新冠肺炎患者治愈后出现了严重的副作用,是这样吗?

陈凯先:

新冠肺炎患者治愈后是否会出现后遗症,这需要比较长远的时间进行观察。前一阶段的确出现了一些患者治愈后脏器纤维化的报道,还有个别患者出现了脏器功能损伤的情况,但总体来看这种现象并不多,也不严重。

2003年SARS暴发,为了挽救患者的生命,很多治疗方法都投入到临床治疗,肺纤维化、激素作为一项治疗方法在临床应用比较广泛。大剂量的激素使用后,一些患者出现了股骨头坏死等“后遗症”,令人痛惜。

相比SARS,新冠肺炎病毒导致的患者人数增多,但总体而言病情没有SARS那么重。患者治愈后发生肺纤维化的情况很少,或者说基本没有,少数重症病人有一些肺纤维化的情况,也慢慢在恢复。

另外,这场战“疫”中,医疗人员经验更丰富,在治疗方式的选择、药物剂量的把握上更谨慎,基本不使用激素,即便使用剂量也会严加控制,所以发生股骨头坏死等后遗症的可能性大大降低了。

《中国科学报》:中医药在抗击新冠肺炎疫情中发挥着重要作用,中医药应用于临床是否取得了循证医学的证据?

陈凯先:

中西医结合、中西药并用,是这次疫情防控的一大特点,也是中医药传承精华、守正创新的生动实践。疫情发生以来,中医药的代表性应用集中体现在“三药”“三方”上。

三药指青花金花清感颗粒、莲花清瘟胶囊、血必净注射液,三方指清肺排毒汤、宣肺败毒方和化湿败毒方。

中医药早期介入,发挥“治未病”、个体化、多靶点的干预优势,对患者开展分层干预,在COVID-19患者的救治中发挥了重要作用。

但由于疫情紧急等客观因素的限制,部分研究缺乏比较严格的循证医学基础上的对照统计分析,有些研究得到的结果不够严谨、结论的科学性存在一定的疑问;对中医药作用的物质基础、作用机制也比较薄弱。

接下来,要借鉴现代循证医学理念和科学分析、挖掘的技术方法,加强中医药临床研究设计和结果分析的科学研究。

吸纳和采用药理分析等现代科技方法加以整理提高,通过数据的科学分析,集中推出一批临床效果好的中成药,并积极研究建立中医药救治“全覆盖”和“全过程”的临床用药与质量保障体系。

《中国科学报》:疫苗被认为是人类抵御病毒的一块“盾牌”,但也有观点认为病毒变异后,“老”疫苗可能失去或降低对“新”病毒的抵御能力;还有观点认为抗体在人体中存在的时间较短,届时人类可能需要每隔几个月就要注射一次疫苗,是这样吗?

陈凯先:

目前世界各国处于不同研发阶段的疫苗有200多种,研发路径多种多样。各种疫苗产生抗体的存在时间或长或短,诸多不确定因素影响着疫苗的效果。

这也是研究人员进行三期临床试验的原因。研究人员就是要观察,人类注射疫苗后被感染的概率是否大幅度降低,保护时间是否足够长,疫苗是否安全、有效。

疫苗研发出来后可能已经对变异后的病毒无效,这种可能的确存在。但是综合医疗专家们的意见,我认为问题不会太大,对疫苗的保护作用还是有信心的。需要强调的是,疫苗的保护时长问题因不同的疫苗而异,几个月或几年都属正常。

目前,为了应对疫情的需要,各国纷纷加快了研发步伐,研发较快的疫苗已经进入三期临床试验阶段。我国的疫苗研发,因为患者数量的大量减少,三期临床试验的难度比较大,需要寻求国际合作。

《中国科学报》:应对新冠肺炎疫情的药物研发有三个路径:新药研发、老药新用和中医药。目前,新药研发有何进展?

陈凯先:

新药研发要遵循一定的流程,一般需要8-10年,过程非常漫长。新冠肺炎疫情暴发后,按照这样的流程研发新药,意味着“远水救不了近火”。以SARS疫情为例,感染SARS的患者基本消失后,针对SARS的新药还没研发出来。

当然,这并不表明针对重大突发传染病的新药研究没有意义。

事实上,人类与病毒的斗争将会长期持续下去,针对各类病毒引发的疫情开展新药研发,必将大大增强人类与病毒斗争的能力和技术储备。

更何况在疫情肆虐的特殊情况下,人类还可以通过合作攻关、加快审评、应急情况下特殊批准等措施大大缩短新药研发的历程。

在此次疫情中,中国科学家的动作还是相当之快,无论是在新药研发、老药新用还是在中医药抗疫等方面,都取得了重要的成果和进展。

在新药研究方面,据我所知,疫情爆发初期,中国的科研人员就在针对病毒重要蛋白的结构生物学和新药寻找方面积极开展研究。

上海科技大学饶子和/杨海涛团队和科院上海药物所蒋华良/许叶春团队与武汉病毒研究所肖庚富/石正丽/张磊砢团队合作,在病毒相关蛋白及其复合物的结构生物学研究方面取得重要结果,研究论文于4月9日在Nature上在线发表。

科院上海药物所徐华强/蒋华良/许叶春联合浙江大学和北京协和医院等多家单位,成功解析2.8 Å分辨率的 SARS-CoV-2 RdRp 冷冻电镜结构以及分辨率为2.5 Å 的RdRp-RNA-瑞德西韦的复合物结构,5月1日在Science上在线发表。

在此基础上,科研人员努力寻找新药。

科院上海药物所柳红/许叶春/蒋华良等带领团队与上海科技大学等单位合作,通过基于结构的药物设计得到新型的抗COVID-19药物 — DC402234,该化合物具有显著的抗SARS-CoV-2的活性,同时具有良好的广谱抗病毒活性。研究结果4月22日在线(6月9日以封面文章正式)发表在Science上。

该化合物现已完成临床前研究,已向中国和美国的药审机构提交了申请开展临床研究的申报材料。

华东理工大学李洪林团队以二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)为靶点,发现该酶的强效抑制剂S416,在体外抑制活性测试中证实具有很强的抗SARS-CoV-2活性。

《中国科学报》:老药新用是否能解燃眉之急?

陈凯先:

“老药新用”意味着跳过新药的临床前研究阶段,直接进入临床二期甚至三期研究,药物研发的速度将大大加快,不失为应对重大突发传染病的重要策略。

新冠疫情发生以后,我国迅速开展了一批老药新用的临床研究,观察和评价老药防治新冠肺炎的疗效和安全性。

例如,克立芝(洛匹那韦/利托那韦)是一种治疗艾滋病的老药。在一些病例中发现其对新冠肺炎患者的治疗似有一定帮助。进一步的研究发现,克立芝联合抗病毒药利巴韦林,再配合干扰素联合治疗,在缓解轻中度患者的临床症状、缩短病毒脱落时间和住院时间等方面有一定效果。

吉利德公司研发的瑞德西韦,是这次疫情中比较受人瞩目的一种老药。该药原本是针对埃博拉病毒所研发的药物。

此次,用于治疗少数病例后,患者较快痊愈,使瑞德西韦引起广泛关注。美国开展了瑞德西韦治疗新冠患者的临床研究,2020年5月,美国FDA批准瑞德西韦紧急使用权,但仅限于治疗重症患者。

7月,欧盟有条件批准该药用于新冠病毒感染的治疗。中国医学科学院和吉利德公司合作,在中国开展瑞德西韦治疗新冠肺炎患者的临床研究。但结果显示,瑞德西韦治疗并不能加快患者的恢复速度和病毒清除率,也不能降低死亡率。

我国的科研人员发现,预防和治疗疟疾的老药氯喹在体外试验中显示出一定的新冠病毒抑制作用。多中心临床研究表明,氯喹治疗组到达临床终点(检测不到病毒RNA)的中位时间较快。而后,氯喹被纳入《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》中。

羟氯喹是氯喹的活性代谢物,是一种用于治疗风湿性关节炎等疾病的老药,其安全性和耐受性优于氯喹。中国也开展了羟氯喹防治新冠肺炎的临床观察。

此后,法国(与阿奇霉素联用)和美国(与阿奇霉素、锌联用)也有羟氯喹用于临床治疗有效的报导,但并未得到认同。

6月15日,美国FDA撤销了对羟氯喹和氯喹的一项紧急使用授权,并称该机构最新的临床试验表明,这些药物对治疗新冠患者无效。

此外,开展老药新用研究的还有阿比朵尔、法匹拉韦等老药,一些研究发现法匹拉韦在治疗中度患者中优于阿比朵尔,而在重度患者中未观察到这种差异。

老药新用对于应对新冠疫情挑战、救治患者,发挥了一定的作用。但由于疫情来势紧急,各地各单位研究项目多而分散,造成临床资源难以集中使用,一定程度上影响了老药新用的临床研究和评价,这是今后应当注意避免的。

《中国科学报》:很多人希望新冠肺炎病毒最终能自动消失。您觉得可能吗?

陈凯先:

这很难说。对于新冠肺炎疫情的中长期走向,有各种各样的判断,专家们的意见并不一致。人类对新冠病毒的认识和经验还很有限,还需要随着抗疫斗争的发展进行深入研究。

有一种观点认为,病毒侵犯人体,致人患病或死亡并不是它的“目的”。从进化角度看,病毒与人体的互动会逐渐“友好”起来,甚至逐步适应对方的存在。

我们确实在一些病毒流行的过程中观察到有这种情况,病毒的“毒力”在传播过程中逐渐减弱。但也有很多例子说明想依靠这种办法来对付病毒传播是靠不住的。

比如,艾滋病病毒肆虐多年,如果没有有效或特效药物,没人敢保证这个病毒有一天会跟人类和平共处。

有一些国家提出采用“群体免疫”的办法阻断病毒传播,也是不现实的。目前,全球感染病毒的人数仍在上涨,“群体免疫”遥遥无期。真正有效的办法还是要依靠科学的防控、有效药物和疫苗的研发。

《中国科学报》:以后是否还会有类似的疫情暴发?

陈凯先:

人类误以为,随着医疗卫生水平的提高,大规模流行的传染病已经成为历史。

而事实上,自管理全球卫生应急措施的《国际卫生条例》于2007年颁布以来,世界卫生组织(WHO)已宣布了6次“国际公共卫生紧急事件”,并且均由病毒引起。

除这次新冠肺炎疫情外,2009年H1N1猪流感大流行,2014年脊髓灰质炎病毒再次激增,2014年西非埃博拉疫情蔓延,2016年在24个国家和地区出现寨卡病毒疫情,以及2019年刚果民主共和国境内爆发的另一起埃博拉疫情均赫然在列。

人类不断向自然界扩张,增加了与自然界各种病毒接触的机会。此外,交通设施的便利也使各国之间的往来愈加密切,大量人口频繁、快速的流动,这些都为传染病的发生和流行创造了条件。

此次,研究人员开展了许多研究,发现这次新冠病毒和在蝙蝠身上发现的冠状病毒同源性很高。但遗憾的是,人类到目前为止还不能锁定这些病毒的准确来源和阐明其感染人类的途径。这个问题还要继续深入研究。

 
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