作者:张楠 来源:中国科学报 发布时间:2020/7/6 11:07:26
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“神药”地位再添新证
《柳叶刀》:高危人群服用阿司匹林可降低结直肠癌风险

 

法国导演吕克·贝松说:电影不是济世良药,只是一片阿司匹林。但事实上,阿司匹林早已被称作“神药”——它在临床上对多种病症都有着不凡表现,全球每年大约消耗掉1500亿片阿司匹林。

自从1897年被合成出来后,阿司匹林的用处越来越多,从最初的解热镇痛消炎,到抗血栓、预防心血管疾病。至今,人们还在不断发现它的新功能。

《柳叶刀》近期在线发表的一篇研究文章,为阿司匹林的抗癌潜能再添新证。研究显示,在有遗传倾向的高危人群中,服用阿司匹林可将结直肠癌风险减半,而且这种预防效果可维持10~20年。

至此,阿司匹林“神药”地位再添“实锤”。

新研究随访期长

文章显示:每天服用600 mg阿司匹林,持续两年,可显著降低林奇综合征患者患结直肠癌的风险,并且这种保护作用至少能够持续20年。

该成果来自一项名为CAPP2(预防息肉协同行动2)的国际多中心试验,以林奇综合征患者为研究对象。

林奇综合征曾被称为遗传性非息肉病性结直肠癌,很明显,这种疾病和结直肠癌风险关联密切。患者携带的MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等基因突变,会导致DNA错配修复缺陷。虽然在全部结直肠癌病例中,与林奇综合征相关的比例只有约3%~5%,但70%~90%的林奇综合征患者会患上结直肠癌。

“林奇综合征患者带来的数据具有统计意义。”研究负责人、英国纽卡斯尔大学教授约翰·伯恩介绍,在1999年~2005年间,研究团队在全球16个国家和地区纳入了861名平均45岁的林奇综合征患者。

“这项研究对受试者癌症结局的随访超过10年,而对英语、芬兰语和威尔士语地区的随访长达20年,使这项成果更有价值。”首都医科大学附属北京安贞医院药事部副主任药师石秀锦告诉《中国科学报》。

随访期间,阿司匹林组有9%患上了结直肠癌,安慰剂组为13%。与安慰剂组相比,阿司匹林组结直肠癌风险降低35%。考虑到林奇综合征患者往往会在同时出现多个原发灶,进一步统计数据显示,出现结直肠癌原发灶的风险降低42%。

研究团队认为,阿司匹林对癌症的预防作用需要多年后才能显现出来,同时具有强大的遗留效应。这项试验中,在患者开始服用阿司匹林的第五年,两组间的癌症发病率差异才开始变得明显,随着时间的推移,这种差异的统计学效力也越来越强。

“神药”出身柳树

作为医药史上三大经典药物之一,这种毫不起眼的白色小药片“出身”柳树。

1758年的英国,疟疾肆虐。一位牧师在咀嚼柳树皮时发觉,其味道与对抗疟疾的特效药金鸡纳树皮几乎完全一样。

尽管后来的医学研究证明,柳树皮中的有效物质只能起到退烧等缓解疟疾症状的作用,并不能真正杀死疟原虫,但正是这里程碑式的咀嚼,才有了其后提炼、分离得到的水杨酸。进而,德国医药巨头拜耳公司才有可能制成乙酰水杨酸,也就是人们今天熟知的阿司匹林。

随着在临床上的不断应用,医学界逐渐发现,阿司匹林还可以治疗风湿痛,预防心血管疾病,降低心肌梗死和中风的发病风险,甚至对静脉血栓、肠癌、肺癌、乳腺癌、白内障、偏头痛、不孕症、疱疹、阿尔茨海默氏症均有防治作用。

其中,阿司匹林最为常见的一种功效就是镇痛,尤其对慢性钝痛效果明显。

研究人员表示,其镇痛机制在于,细胞膜破裂产生的“伤口”会释放出花生四烯酸,后者在一定条件催化下将转变为前列腺素,而前列腺素能使肌体对各种刺激产生的疼痛更敏感。阿司匹林通过阻止花生四烯酸向前列腺素的转变,从而干扰了疼痛的“升级”。这一发现对痛觉研究和镇痛药的开发具有历史性意义。

其实,早在1988年,澳大利亚墨尔本大学的研究人员就揭示了阿司匹林对结直肠癌患者的保护作用,随后越来越多的研究人员开始探索阿司匹林的癌症预防特性。

适用人群、剂量须严格把控

尽管阿司匹林功能强大,但首都医科大学附属北京世纪坛医院药剂科主任药师袁锁中在接受《中国科学报》采访时的第一句和强调最多的就是:“阿司匹林用处太多,不同的用处剂量不同。一定要仔细遵医嘱!”

业内有玩笑称,如果阿司匹林再晚一点发现,可能也就不会有它的横空出世:作用太多,不可能为其每一个适应症去做临床试验,从而顺利通过药审。

事实上,由于有很强的出血风险及其他不良反应,其用药剂量和适用人群有很多限制条件。

在CAPP2成果的评论文章中,美国哈佛医学院教授马修·尤尔格伦和安德鲁·陈认为,该成果可能也反映了老年人群在生物学效应上有所不同,反之,成年早期可能有一个预防用药的最佳窗口,短期服用阿司匹林就能最大程度提高获益,降低风险。

因为在著名的ASPREE(阿司匹林减少老年人事件)试验中,70岁及以上的老年人群每天服用100 mg低剂量阿司匹林,在4.7年随访期间出血事件明显更多,而且尽管对新发癌症无影响,但阿司匹林组癌症死亡率更高。而在CAPP2试验中,患者整体更年轻,出血或其他严重不良事件都很少见,同时与安慰剂组相比,相关风险没有增加。

考虑到高剂量阿司匹林可能会增加出血和胃溃疡风险,CAPP3试验开展了一项评估每天100 mg、300 mg和600 mg等 3种不同剂量药物的防癌效果研究。

此外,石秀锦认为,阿司匹林对于林奇综合征患者以外的结直肠癌预防效果也有待研究。

并且,林奇综合征还与子宫、卵巢、膀胱、输尿管、胆道等多个部位的癌症有关。而在CAPP2试验中,有36人在随访期间发生了林奇综合征相关的其他癌症,阿司匹林与安慰剂的差异不显著。因此,石秀锦建议,应研究将阿司匹林作为结直肠癌靶向药物开发的可能性。

相关论文信息:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30366-4

 
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