作者:冯丽妃 来源:中国科学报 发布时间:2020/6/8 13:07:15
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新冠肺炎小鼠模型成功模拟人感染特征

 

中国科学家开发出能够感染新冠肺炎病毒的小鼠模型,这些小鼠在感染中呈现出与人类感染者相同的特征。研究者利用CRISPR/Cas9技术对小鼠进行基因编辑,使其体内能够产生人血管紧张素转换酶II(hACE2),这是新冠肺炎病毒入侵人体细胞时结合的受体。相关研究近日发表于《细胞宿主和微生物》。

“我们急需一种小型动物模型用来模拟COVID-19患者身上观察到的临床过程和病理特征,而本次研究开发的动物模型无疑是研究新冠病毒感染和传播的一件利器。”研究通讯作者之一、中国食品药品检定研究院(NIFDC)研究员王佑春表示。

王佑春与合作团队利用CRIPSR/Cas9技术培育出一种能够表达hACE2的小鼠模型,并指出该模型相比其他hACE2基因工程小鼠模型更有助于模拟新冠肺炎病毒的感染,因为它拥有以下几个优势:首先,该模型中的hACE2基因不是随机插入的,而是精确地插入到X染色体上的特定位点,并替代了小鼠相关蛋白的基因;其次,该模型的遗传较为稳定,个体之间基因差异很小;第三,该模型肺部的病毒载量远高于其他模型,而各种组织中hACE2的分布也更接近于人体内的情况。

在经由鼻腔感染新冠肺炎病毒后,这种基因工程小鼠的肺、气管和大脑中都明显出现病毒RNA复制的迹象。“小鼠模型大脑中出现病毒RNA,这个情况是我们始料未及的,因为在COVID-19患者中只有少数出现神经方面的症状。”研究通讯作者之一、NIFDC研究员范昌发称。

在小鼠模型的肺部组织和脑细胞中也发现了新冠肺炎病毒的S蛋白(刺突蛋白),病毒正是利用这种蛋白与hACE2受体结合,从而感染宿主细胞。此外研究者还发现,新冠肺炎病毒感染呼吸道时的主要目标是一种产生CC10蛋白的Clara细胞。对此,王佑春研究员指出:“本次研究的结果为找出新冠肺炎病毒在肺部的靶细胞提供了关键证据。”

该研究还观察到,小鼠模型出现了间质性肺炎症状,影响到肺气囊周围的组织和区域,出现炎性细胞浸润、气囊分隔结构增厚,并导致血管损伤;同时,周龄较大的小鼠/老龄小鼠的肺部损伤与细胞因子(一种信号分子)释放情况都比幼龄小鼠更严重。总之,该模型的特征基本模拟了COVID-19患者出现的主要特征。

随后,研究人员将新冠肺炎病毒注入三只小鼠胃中,结果其中两只的气管与肺部出现高水平的病毒RNA,同时肺组织中出现病毒S蛋白并显示出炎症迹象。研究者们指出,小鼠身上这种现象与COVID-19患者的观察结果一致,因为患者有时也出现胃肠道症状,如腹泻、腹痛、呕吐等。不过新冠肺炎病毒经由胃部感染时,剂量必须达到经由鼻部感染的10倍。

在今后的研究中,该模型或许能够帮助科学家揭示新冠肺炎病毒入侵大脑的机理,以及查明病毒是如何在胃肠道环境中存活并侵入呼吸道的。NIFDC研究员范昌发(本研究通讯作者之一)认为:“本次开发的hACE2小鼠作为一种小型动物模型,有助于我们理解患者感染新冠肺炎病毒时出现的一些意料之外的临床症状,而且将为测试抗新冠肺炎的疫苗和药品发挥积极作用。

相关论文信息:http://doi.org/10.1016/j.chom.2020.05.020

 
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