作者:唐凤 来源:中国科学报 发布时间:2020/2/12 20:59:38
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超精准CRISPR“剪刀”来了
为更安全基因治疗铺平道路

碱基编辑具有比传统的CRISPR-Cas9系统更好的控制性。图片来源:Carlos Clarivan

碱基编辑具有比传统的CRISPR-Cas9系统更好的控制性。图片来源:Carlos ClarivanScience Photo Library

CRISPR基因组编辑工具的超精确版本正变得越来越强大。近日,研究人员利用工程酶提高了基因编辑技术的准确性,以精确定位DNA,同时又不会引入太多不必要的突变。

据《自然》报道,发表在最新一期《自然生物技术》上的这些酶,可以使一种叫做碱基编辑的方法变得更可行,进而成为治疗遗传疾病的更有效工具。

“人类基因组编辑时代现在正处于脆弱的开端,我们都有责任尽一切可能减少不利影响。”该研究负责人、美国博德研究所化学生物学家David Liu说,尤其是在这些技术开始进入临床试验的时候。

CRISPR-Cas9编辑中,研究人员使用Cas9酶切断DNA双链,然后依靠细胞的DNA修复机制在该位置引入DNA序列的改变。这种方法是有效的,但对于引入什么序列几乎无法控制。然而在碱基编辑中,Cas9酶切割DNA的能力被破坏了,并与其他酶融合在一起,这些酶可以用化学方法将DNA的一个“字母”转换成另一个。Cas9将这些酶引导到目标位置。在那里,它们不是破坏DNA的两条链,而是重写一个特定的“字母”。

但是这项技术仍然需要优化。去年,研究人员报告说,用于将DNA碱基C转化为T的酶不仅作用于研究人员指定的目标,还可以作用于基因组中的其他随机位置。这些脱靶效应引起了人们对使用该技术进行基因治疗的担忧,因为不必要的DNA编辑可能造成潜在的伤害。

而且,这些变化随机散布在整个基因组中,而检测它们的唯一方法是对全部编辑过的基因组进行测序——这既繁琐又昂贵。

为了解决这个问题,该研究组开发了几种方法寻找细菌和人类细胞中的脱靶突变,而不需要对整个基因组进行测序。在其中一种方法中,研究人员将碱基编辑器插入细菌中,并测试了微生物的抗生素耐药性。细菌细胞的耐药频率越高,碱基编辑器在其中的DNA突变就越活跃。

研究小组筛选了各种酶,包括自然产生和人工合成的酶,以寻找保真度更高的碱基编辑酶。结果他们发现了一组酶,可以将C转化为T,而不会引起许多脱靶突变。

中国科学院遗传与发育生物学研究所植物生物学家高彩霞表示,减少脱靶对将碱基编辑用于治疗疾病十分重要。她表示,筛选方法比新酶本身更令人兴奋。因为一些碱基编辑器在植物细胞中不能很好工作,所以她希望能筛选出有效的工具。

此外,在《自然—生物技术》的另一篇论文中,研究人员还进一步开发了Cas9酶,这种酶可以靶向以前无法到达的DNA区域。

相关论文信息:https://doi.org/10.1038/s41587-020-0414-6 (2020)

https://doi.org/10.1038/s41587-020-0412-8 (2020)

 
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