作者:陈彬 胡珉琦 袁一雪 来源:中国科学报 发布时间:2020/2/6 20:50:03
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有效?无效?药物研发与病毒的赛跑

24日,中国工程院院士、国家卫健委高级别专家组成员李兰娟团队,在武汉公布治疗新型冠状病毒感染的肺炎的最新研究成果。李兰娟表示,抗艾滋病药物克力芝对治疗新型冠状病毒感染的肺炎效果不佳,且有毒副作用。

但在131日,中山大学中山医学院在读研究生郭旭舜等人在bioRxiv在线发表的一篇研究论文显示,克力芝对新型冠状病毒肺炎有治疗作用,其治疗作用可能主要是由于利托那韦对冠状病毒内肽酶C30的抑制作用。(https://doi.org/10.1101/2020.01.31.929695

也几乎在同一时间段,各个科研结构、高校都陆续开展了新型冠状病毒的药物筛选工作。

那么,到底哪个药物能够战胜新型冠状病毒?

相较于李兰娟的临床数据得出的结论,郭旭舜等人则在计算机模拟下找到了克力芝与新型冠状病毒肺炎之间的“联系”。

127,国家卫建委与国家中医药管理局公布《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案试行第四版)》后,我们就希望从生物化学的角度,基于计算机模拟,研究克力芝如何作用于2019-nCoV病毒。毕竟之前克力芝对于SARSMERS(中东呼吸综合症冠状病毒)也具有一定的治疗作用。郭旭舜告诉《中国科学报》。

他们通过计算机模拟的方法,研究克力芝的两种主要成分lopinavirritonavir,与2019-nCoV的两种蛋白酶的对接可行性。最终发现, ritonavir与冠状病毒内肽酶C30的对接结果最好。基于这一结果,研究人员推测如果克力芝对2019-nCoV具有疗效的话,其主要应归功于ritonavir对内肽酶C30的抑制。由此,才有了克力芝对新型冠状病毒肺炎有效果的结论。我们还建立了两个蛋白酶的模型,也可以用于其他蛋白酶抑制剂类药物的模拟分子对接。郭旭舜说。

与克力芝相比,李兰娟更推荐使用阿比朵尔、达芦那韦。在体外细胞实验中,阿比朵尔在10~30微摩尔浓度下,与药物未处理的对照组比较,能有效抑制冠状病毒达到60倍,并且显著抑制病毒对细胞的病变效应。达芦那韦在300微摩尔浓度下,能显著抑制病毒复制,与未用药物处理组比较,抑制效率达280倍。

不管,尽管克力芝与阿比朵尔、达芦那韦都是已上市的药物,对人体的安全性已经经过证实,但阿比朵尔和达芦那韦对于新型冠状病毒的抑制作用只进行了体外实验,在体内其有效性仍然需要进一步试验;而克力芝则不然,其已经通过初步的临床验证,证实对于新型冠状病毒具有一定的抑制效果,只是效果可能并没有预期的那么显著,且如李兰娟所说,克力芝还具有一定的毒副作用。

一位不愿具名的资深病毒学专家也在接受《中国科学报》采访时表示,紧急情况下,老药新用是优先选择,阿比朵尔、达芦那韦、克力芝都是这一类型的。这类已经批准用于其他疾病治疗的药物,安全性比新药要靠谱。但阿比朵尔、达芦那韦针对新型肺炎的疗效还在体外细胞实验阶段,这只是万里长征的第一步。“当然,大家也不要太过失望,我们国家有体制优势,由国家统一指挥,可以在短时间内集中临床优势单位,将相关科学家、临床专家、统计学专家、伦理学家组织起来,相较于常规状态,尽可能缩短时间,迅速完成药物的临床研究。”该专家认为。

当下,除了上面提到的三种药物,我国各科研机构也都在尝试进行其他药物的筛选工作,华中科技大学就是其中之一。该校同济学院教授李岩面对《中国科学报》解释了他们正在进行的工作。

“药物筛选工作其实是基于药效基团的虚拟筛选。所谓虚拟筛选是基于靶蛋白和小分子的结构模型,通过计算小分子和靶蛋白之间的相互作用而得到优化的结果的筛选。这样可以帮助科研人员缩短了药物开发的时间和提高了研发效率,迅速找出候选药物小分子,再通过进一步药效学学实验,来研发新型冠状病毒有抑制性作用的药物。李岩说。

他同时表示,“如果能够找到可以和病毒复制或侵入细胞过程中重要靶蛋白结合,对靶蛋白的功能、活性起抑制作用的小分子,从而抑制病毒在细胞内部和表面的扩增,那么就说明该成分有效”。

但目前国内多个高校和科研团队都公布了其筛选出的抗病毒药物,但其中很少有重合的药物,对此,李岩表示,首先要明确的是,病毒能够造成疾病是需要先进入人体、在人体内顺利复制、在体内不断扩散并造成器官组织损害等复杂的过程。其中每个环节都是药物筛选的基础。一个有效的药物是也许能成功阻断这某个或者某几个环节,但很少有一种药物能成功针对所有环节。所以,不同科研团队针对不同环节进行筛选自然有可能出现不同的药物。

“而且,筛选的化合物都是基于理论和有限的实验来获得的,人体内是一个更为复杂的环境,筛选出的化合物有没有实际效果还有待临床实践的验证,而针对不同环节筛选出的候选药物如果联合使用,也可能大大增加抗病毒的效果。”


 

 
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