作者:黄辛 杨静 来源:科学网 www.sciencenet.cn 发布时间:2019/5/17 9:23:00
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上海交通大学医学院发现我国头颈肿瘤病人致病新靶标

 

上海交通大学医学院张健课题组通过大规模肿瘤病人外显子测序数据映射人类蛋白结构组,发展优化了AlloDriver方法,实现从临床样本中高通量且更加精准地识别驱动肿瘤发生的敏感靶标,并利用该方法发现了我国人群头颈部肿瘤(HNSC)的全新靶标PTPRK,相关研究成果近日发表于国际著名期刊《核酸研究》。

恶性肿瘤当前已成为威胁人类健康的第二大危险因素,每年约有960万人被癌症夺去生命。恶性肿瘤的发生具有较高多样性,同一表型的肿瘤往往由不同的基因突变所驱动。如能精准发现每个肿瘤病人发病的个体化致病基因及其对应蛋白,不仅可以为肿瘤临床诊断提供依据,而且也为研发抗肿瘤创新药物提供从病人来源的原创靶标。肿瘤的驱动基因是指该基因的突变可以在特定的微环境中诱导细胞肿瘤化并对其生长起到促进作用的基因,而从突变来识别肿瘤驱动基因可以给临床治疗提供靶点。

张健课题组在前期研究中已发现和肿瘤驱动相关的突变主要富集在蛋白的变构位点(allosteric site)和正构位点(orthosteric site),并建立了从临床突变直接识别肿瘤驱动蛋白的方法AlloDriver。在此基础上,研究人员进一步加入突变的结构性质和动力学特征对蛋白功能的影响,发展了第二代AlloDriver方法,通过肿瘤病人测序的外显子数据映射到已知的人类蛋白结构上,提取在人类蛋白变构位点和底物位点发生的突变,来评估突变对蛋白在肿瘤进展中的驱动作用,从而识别个体化的肿瘤驱动蛋白。

头颈部肿瘤(HNSC)是全球第六高发的癌症,每年有约60万病例被确诊,病人的5年生存率仍然只有50%左右,尚无靶向HNSC的特异性靶点。利用AlloDriver,张健等从HNSC病人样本中发现了一个新的靶点蛋白酪氨酸磷酸酶受体类型K(PTPRK),该蛋白通过位于变构位点的驱动突变L1143F发挥致瘤作用,并在多个细胞系中获得验证,研究成果为HNSC的创新药物发现提供了全新靶点。

据悉,该工作第一作者是上海交通大学医学院的博士生宋堃,实验师李倩和山西医科大学高伟教授,通讯作者是上海交通大学医学院的张健研究员。上海交通大学医学院陈国强院士及附属仁济医院林厚文教授对该工作也有重要贡献。该工作受到了国家自然科学基金创新群体,国家自然科学基金重大研究计划等多项基金的支持。

相关论文信息: DOI/10.1093/nar/gkz350/5487263

 
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