作者:朱汉斌 黄博纯 来源:科学网 www.sciencenet.cn 发布时间:2019/2/26 14:49:20
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中科院广州生物院在抗结核药物领域取得新进展

 

中国科学院广州生物医药与健康研究院张天宇团队与广州市胸科医院刘健雄团队等合作揭示了抗结核新药TB47的作用机制,初步阐明了其对不同分枝杆菌的作用效果存在较大差异的原因。研究还证明TB47的药代动力学常数非常理想,初步毒理学实验证明其毒性很低,有望成为治疗由布鲁利坏死分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans,Mu)引起的布鲁利坏死病(Buruli ulcer,BU)的特效药。相关研究1月31日发表在《自然-通讯》。

据介绍,现有抗分枝杆菌疗法普遍存在使用周期长和毒性高的问题,并且由于耐药菌不断出现,临床疗效越来越差。临床上急需抗分枝杆菌的新药,特别是能克服耐药菌的具有新机制的药物。在体外和体内的实验研究中,团队发现TB47对Mtb主要表现为抑菌活性,但是与多种药物具有体内外协同、相加作用。

在和澳大利亚联邦科学与工业研究组织进行的一项国际合作项目中,团队检测了多种化合物对Mu的活性,结果发现TB47对Mu表现出了惊人的杀菌活性。为揭示TB47的作用机制,团队筛选对TB47耐药的Mtb自发突变株,然而每次筛选都没获得真正具有突变的耐药菌株。海分枝杆菌和Mu的基因组相似性非常高,并且生长更快。因此,团队使用海分枝杆菌和Mu进行耐药菌株筛选,并成功获得了耐药的突变株。

“这些突变株菌在qcrB基因上存在单碱基突变。QcrB参与的是分枝杆菌中的电子传递链,然而在分枝杆菌中还存在非QcrB参与的互补通路Cyt-bds。因此,Cyt-bds通路很可能会保护分枝杆菌免受TB47的杀伤作用。”张天宇表示,进一步研究证明cyt-bds通路在不同的分枝杆菌中的活性不同。其团队在进行生物信息学分析时,发现在麻风分枝杆菌中甚至没有与Mtb的Cyt-bds通路相关酶的同源蛋白。

该发现也启发:一些代谢通路或酶在不同分枝杆菌中存在显著活性差异。因此在开发抗结核新药,需要直接使用Mtb。类似的案例有:抗结核一线药物吡嗪酰胺,其几乎只对Mtb有活性,对与Mtb高度相似的牛结核分枝杆菌没有活性。该研究同样也启示,如果可以将寻找到Cyt-bds通路的抑制剂,将该抑制剂和TB47联合使用,那么对于Cyt-bds通路较强的菌株,如Mtb,同样可能会产生惊人的疗效。

据了解,张天宇团队与本单位药化团队联合研发抗结核候选药物TB47已获得中国和美国专利授权并进入了临床前研究。

相关论文信息:https://rdcu.be/bjouO

 
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