作者:黄辛 来源:科学网 www.sciencenet.cn 发布时间:2018/4/12 15:16:21
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上海交大医学院附属瑞金医院发现PML核体组装的新机制

 

上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海血液学研究所蒙国宇教授团队和法国Hugues de The教授团队合作,从分子水平上揭示了急性早幼粒细胞白血病(APL)重要的致病因素——PML核体的组装机制及PML自身SUMO化修饰的结构基础,并发现PML-RING的聚合对APL的发病及其靶向治疗都有很重要的意义。这一最新研究成果日前发表于《Nature Communications》。

PML核体是以PML蛋白为主要骨架成分、定位于细胞核内、直径约0.1-2毫米的超级蛋白复合体。PML核体的研究一直是生命科学领域的热点。近年来,不断有关于PML核体的新功能被发现。同时,PML核体也在白血病发病中起到重要作用。

APL白血病因其发病病程短且伴有严重的出血症状,曾是最凶险的急性白血病。PML/RARA融合蛋白会引起粒细胞分化相关的靶基因的转录抑制,使得粒细胞的正常分化过程受到影响,从而导致白血病的发生。

研究团队利用X射线晶体衍射技术成功解析出PML-RING结构域的四聚体结构。PML-RING四聚体结构是人们近20年来第一次从原子水平上窥探PML蛋白如何寡聚、进而形成PML核体。据悉,该发现也是至今为止,RING蛋白家族中第一个被报道的具有生物功能的四聚体结构。

同时,研究团队通过生物物理、细胞分子生物学等多方面分析发现,PML-RING介导的PML四聚体对PML核体的组装起到关键的作用:形成PML-RING四聚体是PML核体组装的关键步骤,只有PML聚合后才被SUMO化修饰,进而募集含有SUMO作用元件的蛋白及其他相关伙伴蛋白组装为具有致病功能的成熟的PML核体。

专家表示,这项研究有着积极的临床转化意义,研究团队通过生化和动物实验发现,PML-RING的聚合对APL的发病及其靶向治疗都有很重要的影响。这是上海血液学研究所在APL领域的又一重大发现和延伸,为白血病治疗和预后提供了新的理论。 (本报记者黄辛))

 
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