作者:黄辛 来源:中国科学报 发布时间:2018/9/27 9:29:34
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中科院上海药物所发现肿瘤表观遗传靶点调控新模式

 

本报讯(记者黄辛)中科院上海药物研究所耿美玉、丁健和谭敏佳课题组合作研究,揭示了在实体瘤中决定组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂疗效的核心机制,提出了新的肿瘤分群策略和联合用药方案,为EZH2高表达肿瘤患者的个性化治疗指明了方向。该研究成果近日发表于《细胞》。

表观遗传是控制基因组序列到蛋白功能和细胞功能的核心,其中组蛋白甲基转移酶EZH2是该领域中备受关注的肿瘤治疗靶点,多个抑制剂处于临床研究中。但目前EZH2抑制剂仅对少量血液系统肿瘤有效,对实体瘤治疗基本无效,极大限制了其临床应用空间。

该研究团队通过对近百株肿瘤细胞中EZH2抑制剂的敏感性和表观遗传动态修饰谱变化进行系统筛查,发现抑制EZH2会导致整体组蛋白修谱的扰动。其中,组蛋白H3K27位上甲基化与乙酰化之间的相互转化能够启动癌基因信号通路的差异活化,是表观遗传药物耐药的基础,而另一甲基转移酶MLL1是决定该位点修饰转化的关键。该发现打破了EZH2独立发挥生物学功能的认识局限,为EZH2和BRD4抑制剂联合应用提供理论依据。

深入系统性组蛋白修饰谱—转录谱—蛋白质质谱—磷酸化谱多维组学的分析发现,MAPK信号通路的异常激活,是表观遗传调控与磷酸化信号网络共同导致耐药的关键,也是针对精准分层,联合用药的理论依据。

相关论文信息:https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)31119-X

《中国科学报》 (2018-09-27 第4版 综合)
 
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