作者:宗华 来源:科学网 www.sciencenet.cn 发布时间:2017/11/22 16:36:38
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沉默的杀手
突变血液细胞过度生长在老年人群很普遍

虽然年龄增长,血液中可能含有过多的突变细胞群。图片来源:V. ALTOUNIAN/SCIENCE

2014年,颇具声望的美国医学交流俱乐部在波士顿举行了一次会议。当Kenneth Walsh参加此次会议时,他期待着能有一顿可口的晚餐和一些有趣的谈论。作为波士顿大学医学院的心血管生物学家,Walsh并未想到,关于一种奇怪的血细胞不平衡的演讲会同他的研究存在关联。随后,Walsh看到了数据。“我差点从椅子上掉下来。”

当晚的演讲者是来自哈佛大学医学院的血液学家、肿瘤学家Benjamin Ebert和分子生物学家Steven McCarroll。他们介绍说,上述被称为克隆性造血的现象——特定血细胞过度生长——要比预料的更加普遍。约10%的70岁以上老人受此影响。Ebert报告称,更加令人震惊的是,该疾病会使患上心脏病或遭受中风的几率增加约一倍。

多年来,Walsh一直在研究循环系统中异常的组织生长如何引发心血管疾病。不过,当晚的演讲刺激他重新装备实验室以探寻克隆性造血和心脏病之间的关系。今年年初,Walsh团队报告了初步结果,揭示了克隆性造血可能帮助堵塞动脉的潜在机制。

估测发病率

Walsh并非对该现象感兴趣的唯一的研究人员。克隆性造血几乎总是伴随着衰老出现,并且或许比Ebert和McCarroll在3年前估测的更加普遍。“当我们到了一定年龄,克隆性造血可能会发生在我们所有人的身上。”遗传学家Kári Stefànsson表示。Stefànsson是总部位于冰岛雷克雅维克的基因解码公司首席执行官,一直在研究克隆性造血的患病率。近年来,研究人员查明了一些刺激该疾病出现的突变。如今,他们正在揭示证明克隆性造血可能通过多种方法——不只增加心脏病的发病率还有白血病和很多其他疾病——伤害人类健康的证据。

人类拥有1万~2万个造血干细胞,其中大多数在骨髓里。这些干细胞每天能分裂产生1000亿个新的血细胞,并且时不时地产生突变——每个细胞约10年便会产生一个突变。一些遗传变异正在损伤并且杀死干细胞及其谱系,其他的则没有任何影响。不过,造血干细胞偶尔也会走运,获得可极大增加后代数量的有益突变。它们形成一个基因上相同并且在血液中异常丰富的群体,或者说是“复制品”。Ebert和同事发现,在患有克隆性造血的病人体内,这些“复制品”通常占到全部血细胞的约20%。

尽管研究人员在数十年前便对克隆性造血有了一定了解,但他们并不清楚该疾病会对人类健康造成何种影响。这些“复制品”可能普遍存在的首个线索出现在上世纪90年代。当时,加拿大松纳夫罗斯芒特医院血液学家Lambert Busque和同事利用一项复杂且不精确的测试估测了该疾病的发病率。他们的结果显示,克隆性造血的发病率在老年女性中激增。不过,几乎没有科学家跟踪这项研究。Busque说:“在这个领域,我有段时间感觉很孤独。”

DNA测序来帮忙

不过,更快捷、廉价的DNA测序使迅速扫描血液细胞以寻找上述“复制品”的基因证据成为可能。McCarroll团队和Ebert团队是最早尝试该技术的研究组之一,尽管他们最初的目标大不一样。McCarroll和同事想弄清楚出现在生命早期阶段的罕见突变能否增加患上精神分裂症的几率。他们分析了从1.2万余名瑞典患者中采集的血液样本数据,其中约一半患者有精神分裂症或者躁郁症。“我们发现了上千个获得性突变。” McCarroll介绍说,问题在于它们位于错误的基因内。“它们集中在血液癌症基因中,而不是在大脑中活跃的基因内。”McCarroll表示,“我们意识到自己发现了一些更加重要的东西。”

在约100米外的布莱根妇女医院,Ebert及其团队也有了相同发现。“我们感兴趣的问题是:特定血癌的癌变前状态是否存在?如果存在,它有多普遍?”Ebert介绍说。为找到答案,他和团队成员分析了1.7万余人的基因组测序数据。这些人当时正在参与一项关于糖尿病和心脏病的长期研究。他们确认了克隆性造血在发病中所起的未曾预料到的作用。McCarroll说,他和同事打电话时了解到Ebert的工作。在几个小时内,两个实验室交流了经验,并在2014年同时将论文发表。

“我们的数据和他们的数据非常契合,真是不可思议。”Ebert说。两个团队断定,克隆性造血的发病率随着年龄渐长而迅速增加。在不到50岁的患者中,仅有约1%患有该疾病;而在超过80岁的人群中,有12%~16%的人患有该病。两篇论文还报告称,患有克隆性造血的人通常在包括TET2、DNMT3A、 ASXL1在内的刺激血癌生长的基因中携带突变。

最近的研究则为有多少人患有克隆性造血提供了新的估测数据。分别由Stefánsson和荷兰内梅亨大学医学中心分子遗传学家Alexander Hoischen主导的研究发现,约20%的人在60多岁时会患上克隆性造血。Stefánsson团队发现,在超过85岁的人群中,发病率飙升至50%。华盛顿大学医学院儿科血液学家Todd Druley和同事发现,在参与研究的50~70岁女性中克隆性造血的发病率高达95%。McCarroll表示,这些研究结果并不冲突。Druley和同事采用的测序技术是如此敏感,以至于他们能辨别出更小的“复制品”。

通过其他方式伤害人类健康

克隆性造血可能很常见并且悄悄地发生,但它并非无害。Ebert团队和McCarroll团队获得了患者的综合健康档案,并且梳理了克隆性造血和所患疾病之前的联系。健康档案显示,该疾病使血癌的发病风险增加了10倍。

虽然增加幅度很大,但患癌的绝对风险未有明显提高。加州大学圣地亚哥分校血液学家、肿瘤学家Rafael Bejar表示,在患有克隆性造血的病人中,有超过90%的人从未患上白血病,从而使其类同于结肠息肉、出现异常的痣等其他癌前疾病。纽约斯隆凯特林癌症纪念中心血液学家Ross Levine认为,突变并未进一步提高患病风险的确令人困惑。“上百万人患有克隆性造血,但仅有一些人得了白血病。原因何在?”

不过,Ebert团队发现,克隆性造血或许通过其他方式伤害人类健康。一些患有克隆性造血的病人死于任何病因的几率比正常人高40%。这或许是因为该疾病对患上动脉硬化的几率产生了巨大影响。“克隆性造血似乎和高血压或者糖尿病一样,是心血管疾病的危险因子。 Walsh表示。

为阐明原因,Walsh及其团队通过为小鼠移植骨髓,在它们身上复制了克隆性造血。移植的骨髓拥有携带Tet2错误版本的细胞,并且可代替一些造血干细胞。在从手术中恢复过来后,这些啮齿类动物开始啃咬堵塞动脉的食物。研究人员利用的基因被改造的小鼠倾向于在血管中累积斑块,而患有克隆性造血的小鼠仅在9周内便比正常小鼠多累积了60%的斑块。今年年初,该团队在《科学》杂志上报告了这一发现。

被称为巨噬细胞的免疫细胞通过“寄居”在动脉内壁并且引发炎症,助推了心血管疾病的发病。Walsh和同事发现,患有克隆性造血的小鼠并未产生更多巨噬细胞,但这些细胞能促发炎症。在引导炎症发生的分子中,这些细胞是有着强大威力的白介素-1β(IL-1β)。Ebert和同事也将IL-1β同小鼠体内相当于克隆性造血的动脉硬化联系起来。

Walsh表示,这些发现表明,靶向IL-1β或许能阻挡克隆性造血对动脉产生的影响。今年8月发表的一项研究证实,一种阻挡IL-1β的药物——康纳单抗抗体,降低了已经有过心脏病的患者再次发病的几率。不过,改善幅度并不大——中剂量药物使发病风险降低了15%,并且在很多人中未表现出益处。不过,Walsh预测,该药物会在患有克隆性造血的人群中表现得更好。(宗华编译)

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《科学》网站相关报道(英文)

 
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