作者:段歆涔 来源:中国科学报 发布时间:2014-2-25 9:28:19
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三亲胚胎:辅助生殖面临的一道坎
美谨慎评估线粒体替代技术

线粒体DNA替换技术可将不健康的线粒体从女性受影响的卵子或早期胚胎中替换掉。
图片来源: K. SUTLIFF/《科学》
 
一项最新的实验技术能操纵女性DNA,避免其将可能致命的基因遗传疾病传给下一代。但这项技术引起了伦理道德方面的担忧:其后代除了遗传父母的DNA外,还额外拥有捐赠卵子者的DNA。此外,受该技术影响,女性后代会将“混合”后的DNA传给再下一代。迄今为止,改变物种遗传性状的基因导入仍是伦理道德上的禁忌。
 
这项技术名为线粒体DNA替代疗法,现在,大西洋两岸的监管部门正在激烈讨论是否对其人体实验予以放行。英国政府对该技术持谨慎支持态度。此外,在一场将于2月25日召开的为期两天的会议上,美国食品和药物管理局(FDA)的一个咨询委员会将认真考虑这一提议。该咨询委员会预计将于下月出台建议草案,届时FDA将以此为依据制定规范条例。
 
FDA下属的细胞组织与基因治疗咨询委员会涵盖了医生、研究者、工业界代表及患者群体,各方将权衡这项技术的人体实验是否有效且足够安全。目前,动物模型实验并不完美,且针对该技术可能带来的长期副作用,基于细胞的研究只能给出非常有限的线索。
 
伦理担忧
 
会议将专门讨论安全问题,但一项棘手的伦理问题是:避免严重遗传疾病所带来的好处能否压倒社会对改变人类生殖细胞系的反对声音。另一个问题是,线粒体DNA替代疗法有可能被应用到其他领域,例如治疗与年龄相关的不孕症,这将扩大受众群体,最终可能涉及到数百万女性。马里兰州巴尔的摩市约翰·霍普金斯大学生物伦理学家Jeffrey Kahn说:“一旦启用该技术,它必将被应用于各个领域之中,这就是此类疗法所面临的现实问题。”
 
大力支持推广线粒体DNA替代疗法的声音来自患者群体和其主治医生。宾夕法尼亚大学线粒体遗传学家Douglas Wallace说:“在很多疾病面前,我无能为力,这让我感到极度痛苦。”此类遗传疾病源于线粒体突变,而线粒体是细胞能量的源泉。线粒体有自己的基因组——名为线粒体DNA,基因突变将导致诸多综合征。但是,由于每一个细胞都含有许多线粒体,且每一个线粒体都有自己的基因组——最多能达到10个,因此一些细胞和组织可能含有更多 “问题基因”。这种随机性意味着一位患有线粒体疾病的女性表面上看起来仍是健康的,其病情直到生育下一代时才被发现。
 
由于大脑、肌肉及心脏都需要大量能量来维持运转,综合征通常也首先表现在这些部位上。一些患者在刚出生时就被确诊,而另一些患者则直到成年后才被发现。当前没有任何治疗手段能治愈此类疾病,医生只能尝试使用抗癫痫药物或物理疗法来减轻患者症状。
 
尽管精子也含有线粒体,但其含量会在卵子受精后降低,因此线粒体疾病是通过母体传递的。为了避免生育患有先天疾病的孩子,线粒体发生严重基因突变的女性只能领养小孩或依赖卵子捐赠者进行体外受精(IVF),抑或对胚胎或胎儿进行线粒体疾病检测——不过此类检测技术并不是非常准确。
 
一些研究团体认为,对于线粒体疾病患者来说,要想拥有一个亲生的、健康的后代,最好的办法是将发生突变的线粒体的核基因取出,并将其与捐赠者健康的卵子相结合。通过不同的研究方法,这些团体已经在动物身上取得了很大进展,并从很可能获得人体实验许可的患者身上提取细胞进行研究。
 
在英国,当前的法律禁止改变胚胎DNA的IVF技术。但自2011年起,伦理和科学审查小组认定,线粒体DNA替代研究应当被允许,以便治疗那些患有此类疾病的女性,而政府也认可了这一论断。英国卫生部预计将在今年春季提交一部法案,今年晚些时候国会将对此项法案的最终版本进行表决。
 
在美国,FDA已经宣布其有权规范任何改变胚胎线粒体DNA的行为,因为这属于基因治疗范畴。俄勒冈州比佛顿市卫生科学大学研究人员Shoukhrat Mitalipov要求FDA对临床试验所需的材料给出指导意见。Mitalipov的实验室已通过线粒体DNA替代技术培育出了7只猴子。
 
技术挑战
 
Kahn将新DNA与生殖细胞系相结合,他以这样的方式直击问题核心所在。他说:“我们不是在治疗人类,而是在创造人类,且没有任何模型可供参考。”一个棘手的问题是:该技术是否应当被用来治疗不孕症。一些生殖生物学家认为,这种有缺陷的线粒体或其他影响卵子细胞质的因素可能是过去30年来妇女生育率下降的一大关键原因,而线粒体DNA替代技术可以扭转这一趋势。而批评者认为,目前动物实验数据太少,不足以支持这一观点。
 
Mitalipov说:“没有研究能明确表明这项治疗方法的实际效用。但临床试验是证明其效用的最好方法。”Mitalipov的研究会同时囊括线粒体DNA疾病患者和不孕症患者。“线粒体疾病患者比较少见,与年龄相关的不孕症患者人数则非常多。”
 
其他人认为,现有的安全数据并不足以为临床试验开绿灯。其中一个担忧是核基因和线粒体DNA的不匹配将导致孩子的健康问题。德国蒂宾根大学的Klaus Reinhardt说,许多核基因和线粒体基因共同作用且相互依赖;在一些动物研究中,核基因与线粒体DNA的不匹配将导致一系列问题,包括不孕症,这一点在雄性后代上表现得尤其明显。
 
Wallace认为存在两者不相容的可能性。为了将风险降到最低,他建议最好选择与母体具有相似线粒体DNA类型的卵子捐赠者。
 
但是,英国医学研究理事会下属伦敦市国家医学研究院发育生物学家Robin Lovell-Badge说,遭遇发育和健康问题的实验动物都是近亲交配的结果,不能应用到人类身上;而其他实验都培育出了健康的后代。Lovell-Badge是英国对该项技术进行科学审查的负责人。
 
Mitalipov说,自己实验室培养出的猕猴都非常健康,尽管卵子捐赠者和核基因捐赠者来自不同的猕猴亚种。他指出:“我们对它们的监测非常严密,迄今为止这些猴子都非常健康。”但是,一些细微的影响,例如认知缺陷目前表现得还不明显,对生育的影响也是如此。
 
一些儿童体内实际上含有“第三者”的线粒体。上世纪90年代末,一家新泽西州的生育诊所在治疗不孕症女性的过程中,将有生育能力的捐赠者卵子中的细胞质注入不孕症女性的未受精卵中。在蛋白质和其他微孔材料的帮助下,捐赠者的线粒体被成功注入,使得不孕症女性的后代体内含有母亲和捐赠者“混合的”线粒体。
 
经此疗法出生的儿童中,有十几名患有严重的发育疾病。有的人丢失了一个X染色体,另一些人则出现广泛性发育障碍——这是导致自闭症的因素之一。但该治疗方法没有包含对照实验,因此无法判断注入细胞质这一方法究竟是帮助不孕症患者成功生育,还是导致其后代患上发育疾病。2001年,FDA宣布其有权规范包括生殖细胞基因疗法在内的治疗行为,该诊所之后便不再使用这种方法治疗不孕症。
 
Wallace说,线粒体DNA疾病患者的后代往往会患有重大先天性疾病,他们迫切希望以相对较低的风险降低后代的患病几率。但他补充道,该技术对全社会的风险—受益比率是不同的,目前还很难寻找到一个平衡点。(段歆涔)
 
《中国科学报》 (2014-02-25 第3版 国际)
 
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