作者:陈卓 来源:中国青年报 发布时间:2013-11-27 15:07:30
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弗雷德里克·桑格:“瞎混”实验室,得了俩诺奖

弗雷德里克·桑格

11月19日,弗雷德里克·桑格这个名字,再次成为全世界关注的焦点。
 
无论是英国《泰晤士报》,还是法国《世界报》、美国《纽约时报》,以及科学杂志《自然》和《科学》,都刊发了这位95岁英国科学家当天去世的消息。诺贝尔委员会的网站也把他带着黑框眼镜的照片,放在了首页的显著位置。
 
“桑格是谁?研究有多重要?”面对这个疑惑,科学松鼠会成员“瘦驼”解释说,“假如没有桑格,好莱坞明星安吉丽娜·朱莉不会得知自己有乳腺癌缺陷基因,为曹操测DNA的工作也没法展开。”甚至于,世界第一个人造蛋白质——结晶牛胰岛素——在中国的诞生可能还要推迟好几年。
 
这位化学家的成就远不止此。他获得过两次诺贝尔奖:第一次是1958年,他完整测定了胰岛素的氨基酸序列,证明蛋白质具有明确构造;第二次是1980年,他发明的DNA测序方法“打开了分子生物学、遗传学和基因组学研究领域的大门”。迄今为止,世界上只有4个人这样幸运,桑格是其中唯一一个两次获得化学奖的科学家。1986年,桑格又获得了由英国女王颁发的“功绩勋章”。在英国,这被认为是最高荣誉,获此荣誉的人包括君王自己。
 
出人意料,在获得英国最高荣誉的同时,这位“人类基因学之父”拒绝了女王陛下的封爵,因为不喜欢别人称自己为“老爷”。至于自己被各种奖章和荣誉填满的职业生涯,桑格谦逊地总结说:“我只是个一辈子在实验室里瞎胡混的家伙。”
 
一间被小白鼠包围的地下室, 成就了桑格第一枚诺贝尔奖章
 
在回顾工作经历时,桑格发现,从1940年开始读博士到1983年退休,自己可以说“一直在实验室里”。就连被剑桥大学国王学院选为名誉研究员,也没能让他离开,“因为他几乎从不去那儿”。
 
其中一间位于剑桥大学生物化学部地下一层的实验室,成就了桑格第一枚诺贝尔奖章。1943年,刚刚从剑桥大学博士毕业的桑格,开始为氨基酸进行排序。
 
这听起来就像“1+1=2”那么简单,可在当时,人们只知道蛋白质由19种常见氨基酸构成,却对构成方式一无所知。在序列中即使每种氨基酸只出现一次,19种氨基酸在一条肽链上可能的排列方式,大约有12亿亿种。
 
“如果你不相信算术,可以找出19个棋子,在棋子上依次标上1至19,看看你能把它们排列成多少种不同的次序。我保证,这个游戏你很快就会玩不下去的。”有人如此比喻这项工作的难度。
 
“这是一个费力的工作,而且很多时候根本得不到准确的结果。”对于这个并不被世人看好的实验,桑格坚持了10年。
 
在那间和别人共用的实验室里,桑格的工作台紧挨着关存小白鼠的实验笼。在这里,桑格用一种后来被称为“桑格试剂”的化学反应剂,确定了胰岛素中含有两种不同的肽链。然后,把分别含有21和30个氨基酸的长肽链分解成只含有两到三个氨基酸的短肽链,再用“桑格试剂”为每个短肽链确定头和尾的次序,最后,“像小孩玩积木玩具那样”把这些分解成碎片的肽链重新组合起来。
 
事后回忆这项研究,桑格也觉得“非常艰苦”。一种被他选来标记氨基酸的化学试剂,还因为影响到共用实验室的其他人,使他们的“生物制品全部变成鲜红色”,而遭到投诉不得不停用。
 
但桑格还是觉得这是他“工作过的最美妙的地方”。实验室对他来说,始终难以割舍。
 
1947年,桑格到瑞典著名的蒂塞利乌斯实验室访问。他偶然发现了一条证据,可能改变人们对胰岛素分子量和肽链数量的看法。激动的桑格立马把这一消息报告给化学家蒂塞利乌斯。这位前辈建议,桑格把这一结果以他们两人的名义,发给《自然》杂志。
 
这让年轻的桑格无法理解:“他根本就没做出任何贡献,我甚至都没见过他在实验室出现过。”直到退休,他一直坚持亲自参与实验,“而不是像有些德高望重的科学家把实验交给助手”。
 
在旁人看来,这位科学家除了做实验,几乎没有什么爱好。他尝试过英国相当流行的板球,但没多长时间就失去了兴趣。虽然拥有一艘船,但他很少去航行,大多数时候,只是坐着船到河中间静静地漂一会儿。
 
偶尔,他也会为自己无趣的性格感到寂寞。以至于实验室来了一个爱好唱歌的助手,都会让五音不全的桑格异常开心。有一次在招聘助手时,更吸引他的并不是对方的学术经历,而是推荐人在文末加上的一句话,“我想你会被他的幽默感折服”。
 
正是在那间被小白鼠包围的地下室里,桑格的成功测序使得人造蛋白质成为可能。1965年,世界第一个人造蛋白质“结晶牛胰岛素”在中国诞生。如今,人造胰岛素已成为治疗糖尿病的重要手段。
 
“有些时候,重要的科学发现可以说是突然出现的——如果时机恰当,而前期研究也足够成熟的话,但您的发现却不属于这一种,测定蛋白质的结构是多年努力和辛勤工作的结果。”在授奖词中,诺奖化学委员如此评价桑格的研究。
 
参与管理事务太痛苦了,我更愿意把时间花费在实验室里
 
在桑格看来,虽然自己一辈子都待在实验室里,却几乎没有遇到灵光一闪,就发现重大科学成果的时刻。“即使能够回忆起实验室里发生的激动人心的时刻,也都是一些很小的进步”。面对前来拜访的人,他不止一次被问及是否是天才,回答总是尴尬的一笑,“呃,我想应该不是”。
 
从进入剑桥大学起,桑格就从未获得过奖学金,多亏了殷实的家底,才让他没有了后顾之忧。据他回忆,自己的成绩是“中等以上但并不优秀”。当他得知自己在本科毕业的考试中获得了一等学士学位时,“感到非常惊讶”,并因此萌生了继续深造的希望。
 
第一次获得诺贝尔奖之后,桑格参与一个新实验室的组建。这个隶属于英国医学研究委员会的分子生物学实验室,迄今为止总共诞生了13位诺贝尔奖获得者。但是,参与创建的元老桑格,并没有担任太多职务。
 
“参与管理事务太痛苦了。”他向友人抱怨。
 
与此同时,他发现,人们更为关心那些可以决定氨基酸排列顺序的DNA。在参加一次蛋白质与核酸的学术会议时,他不得不坐着耐心听完相当长的关于DNA的讨论,才能开始对蛋白质的讨论。于是,桑格的研究方向转移至DNA的排序。
 
对于这位自认并不聪明的科学家来说,埋头于实验似乎是取胜的唯一法宝。为了探索DNA测序方法,他再次选择一条颇为艰辛的道路——后来被称为“桑格法”的“双脱氧终止法”。
 
“实际上是一种倒推的办法。当解不开这个谜的时候,就把他全部打散,然后从零件中一个一个地解决,再从这些零碎的答案中拼出最终的答案。”“瘦驼”简单地解释。他还开玩笑地说,桑格的测序法非常耗力,甚至现在,使用这种方法的科研人员还被戏称为“生物民工”。
 
“完全是浪费时间……得从头再来。”2007,当桑格的实验室笔记公开,人们发现类似的记录不断出现在笔记本页边。一篇来自《科学》杂志的文章说,如果一不小心,很可能认为这些记录“来自一个苦苦奋斗的研究生”。
 
1977年,桑格带领他的团队完成病毒phi X 174的基因测序,其中共有5386个核苷酸。而之前,人们所能测定的核苷酸数量,最多只有80个。
 
“这并不是通常意义上能获诺贝尔奖的研究,那些深奥的研究往往只能被科学精英看懂,而且最后或许会被安放在落满灰尘的书架上,”英国的《泰晤士报》后来评论,“这个来自剑桥大学的研究可能是通向科学终极目标的大门——通过搞清人体内每个基因的化学成分,书写生命的天书。”
 
在“桑格法”取得成功的10多年后,规模浩大的“人类基因组计划”正式实施,使用的正是这种听起来颇为繁琐的办法。后来,被美国科学家克莱格·凡特改进的,更为快速的“霰弹枪定序法”也要部分地用到桑格的方法。
 
“到2028年,或许科技对医疗已经无孔不入了,医生只需刷一下病人的基因身份证,病人DNA序列数据会在数秒内下载……而对于病人,则可能好坏消息各一半。坏消息是医生发现了他的致癌基因,好消息是根据这一基因,他会得到最好的量身定做的治疗方法,并且可能因此不会得病。”在《自然》杂志的网站上,有人谈及这个由桑格引领的基因学,如此畅想。
 
他的家中没有任何纪念牌匾或证书,连诺贝尔奖章都难觅踪迹
 
虽然两次获得诺贝尔奖的研究被评价为“改变了世界,也改变了今后研究的方向”,但对于桑格的生活来说,它们并没有带来太大的改变。
 
在他位于剑桥郡一个安静村庄的家里,墙上没有悬挂任何纪念牌匾或证书,壁炉上也没有摆放一张嘉奖状,甚至,这个装饰简陋的家中,连奖章都难觅踪迹。
 
“得到这些奖牌我很高兴,但我更为我的研究而自豪。”他笑着对记者解释,“你知道,现在许多人搞科学就是为了得奖,但这不是我的出发点。”
 
在英国的一家媒体看来,实验室以外的桑格“观点很幼稚”。由于不善言辞,这位诺贝尔奖获得者不仅拒绝了大多数的采访,还拒绝了学校的教授职务。至今,虽然已经是英国皇家学会的院士,但是桑格的名字前面仍然还是一个博士的头衔。
 
有一次,当剑桥的同事约翰·沃克向他讨教时,他只是简单地回答“为什么不再努把力呢?”这让1997年的诺贝尔奖化学奖得主沃克感觉“受到轻视”。
 
甚至,科学家一贯擅长的读书和写作也很难让他提起兴趣。面对书本,他往往“翻两页就放下了”。而第一次获得诺贝尔奖之后,潜心研究核酸的他大约10年未有著述问世。
 
“科学研究涉及交流、思考和行动三个方面,我更喜欢也更擅长后者。如果让我思考,我还勉强能应付,但如果让我去交流那就太难了。”1988年,桑格为自己写了唯一的一篇自传,其中总结说,“对于科学家来说,行动就是做实验。”
 
当然,即使在实验室里,也有桑格力不从心的时候。
 
上世纪60年代,诺奖得主的声誉为他带来了更加现代化的实验室和更强大的团队,这反而让他有些苦恼。有一次,他发现了进行DNA测序研究的团队里研究人员之间出现了摩擦,不善于处理这类问题的他只好选择视而不见,“装作什么也没发生”。
 
一个颇具传奇色彩的故事是,1983年的一天,正在实验室进行试验的桑格,突然觉得自己年纪已经足够大了,所以就停止试验,走出实验室,关上门,宣布退休。对于这个传说,他只是不置可否地笑了笑,“呃,大概是这样吧,其实我几年前就有这个想法了。”
 
一辈子呆在实验室里的桑格,人生就此转了个弯,专心呆在家里侍弄花园,直至2013年11月19日在沉睡中逝世。在此后的一次公开露面中,他告诉来访者,自己不仅要修花剪草,还要涂油漆,“有太多事情要做了”。(原标题:“瞎混在实验室”,得了俩诺贝尔奖)
 
 
 
 
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