作者:冯卫东 来源:科技日报 发布时间:2010-7-25 10:14:11
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综述:治愈艾滋病的曙光是否正在浮现
摆脱终身服药是第一目标;基因疗法或是“星星之火”

7月19日,奥地利首都维也纳的奥地利议会大厦上悬挂了巨大的“红丝带”。当日,为期一周的第18届世界艾滋病大会进入正式会议期,来自世界各地的两万多名相关机构的专家、政府代表、医务工作者和企业界人士等将通过多种形式就艾滋病的防治这一主题阐明自己的观点。新华社记者 刘钢摄
 
在1981年艾滋病疫情首次出现后不久,人们就开始谈论起如何治愈这种可怕的疾病。但近30年过去了,治愈艾滋病仍只是一句空话。科学界虽然对艾滋病的起源、发病、传播等科学机理逐渐有了深入了解,但多年来艾滋病疫苗的研制一直未取得实质性突破,几项主要的疫苗临床试验先后受挫。目前即使是最好的治疗手段也没能消灭艾滋病病毒。现在,研究人员正在寻求全新的方式来彻底消灭这种致命感染。
 
1997年,当时的美国总统比尔·克林顿提出要在8年到10年内研制出有效的艾滋病疫苗。之后,美国曾掀起艾滋病疫苗研制热潮,一度曾有几十种疫苗进行临床试验,但效果均不理想。每日服用抗逆转录病毒药物虽然可以控制艾滋病病毒,并延缓艾滋病的发展速度,但每个艾滋病患者只要停止服药,几周内就可在他们身上看到艾滋病病毒水平的暴涨,他们的免疫功能将被无情地摧毁。要彻底消除感染者身上的艾滋病病毒,或者使这种病毒变得对人体不再有害,仍然是研究人员需要面对的棘手难题。
 
摆脱终身服药是第一目标
 
在美国南加州大学,一项耗资高达1450万美元的生物医学实验正在这里如火如荼地进行。不过就在几年前,许多艾滋病研究人员还曾对此项实验嗤之以鼻。到目前为止,在一些受感染的实验小鼠中,艾滋病病毒似乎已经正在离它们远去,它们甚至已不再需要进行进一步的治疗了。这或许可称得上是达成了药物尚未在人体上所完成的壮举。
 
此项实验之所以成本这么高,部分原因是研究人员必须购买那些可繁殖成不具有自身免疫系统的小鼠。艾滋病病毒通常不能在小鼠细胞中自我复制,这使得将普通小鼠作为疾病模型是毫无价值的。
 
由这些小鼠繁殖的幼鼠在两岁大时将被植入人体免疫系统干细胞,在接下来的几个月内,这些细胞成熟并分化成可正常工作的免疫系统。然后,让这些小鼠感染上可攻击免疫细胞的艾滋病病毒。但在移植这些原始人体细胞前,研究人员引入了一种酶,这种酶可对艾滋病病毒发动攻击所需蛋白的基因进行干扰。此项改变使一小部分成熟免疫细胞对艾滋病病毒产生了高抗性,由于艾滋病病毒能杀死它感染的细胞,修改后的细胞就成了唯一可长时间生存的细胞。于是,艾滋病病毒很快就会耗尽目标。如果这一策略能正常工作,这些病毒很快就能变得无害,小鼠自然也就能得到有效治愈。
 
到目前为止的小鼠实验的结果是令人鼓舞的,项目首席研究员保拉·坎农希望在此基础上尽快开始人体试验。
 
在艾滋病病毒研究界,“治愈”一直是科学家们最不愿轻易吐出口的词语之一。多年来,各种曾经被认为大有希望的方法均以失败告终,留下的仅是轰动性的头条新闻、破碎的希望和一群已被折磨得萎靡不振的科学家们。艾滋病病毒擅长于“躲猫猫”,它们或是来个“大变身”,或是低调地潜伏着。处于休眠状态的病毒仍可存活几十年,完全不受市场上现有各种药物的影响。任何企图将这种潜在病毒隐藏的风险“冲刷”掉的做法都是弊大于利,因为治疗本身就可能是有毒的,还可能在不知不觉中强化了感染。
 
但在过去几年中,艾滋病研究人员已开始再次谈论治愈的愿景了。对于像坎农这样的许多人来说,他们的目标是“功能性”治愈:即让患者停止服用抗逆转录病毒药物,同时又不会使留在体内的少量艾滋病病毒对他们造成伤害。另一些更具雄心的研究人员则想彻底根除病毒,他们将这些方法称为“灭杀治愈法”,有关创建和维持潜伏病毒库方面的更多研究成果给了他们极大的鼓舞。无论哪种方式,目标就是要让艾滋病病毒感染者脱离终生服药的苦海。
 
美国加州大学病毒学家道格拉斯·里奇曼拥有一名依靠药物抑制艾滋病病毒长达17年的患者。现年67岁的里奇曼说:“他们肯定会活得比我长。他们将不再死于艾滋病。这是多么美好的事啊,但我们必须面对的是,还有数以千万计的人需要进行终身治疗。”
 
无论是财政上还是医学上,这些治疗的成本正在上升。在富裕国家,一名艾滋病感染患者每年的药品费用高达数千美元,贫穷国家的400万患者则正在使用各种廉价的仿制药品。科学家估计,目前仍有超过550万急切需要治疗的患者得不到任何帮助。
 
更重要的是,带着艾滋病病毒生活几十年可是一个医学上的难题。即便病毒水平较低,也会让患者更容易罹患老化疾病,如心脏病、恶性肿瘤、中枢神经系统紊乱等。这些疾病中的一些本身就是药物副作用所引发的。接受治疗的患者一旦暂时停止用药,或对药物形成抗性,他们体内就会发生破坏性的病毒激增。“每年都有500万个新发感染病例,其中的300万都会死去,”里奇曼说,“因此,我们要让越来越多的艾滋病病毒携带者活下来。”
 
坎农的基因治疗实验就是目前正在进行的十几个类似项目中的一个,这些项目为终结艾滋病患者对抗逆转录病毒药物的终身依赖点亮了曙光。这是一个雄心勃勃的梦想,但它不会再像过去那样只是堂吉诃德式的奇情异想。坎农的实验正在接近她所期望的现实,她确信其他研究人员的研究成果也将会与其遥相呼应。
 
“治愈”能否不再是“禁语”
 
在1996年,研究人员报告通过使用抗逆转录病毒药物的新组合,艾滋病疗法取得了显著的突破:可将血液中的病毒数量抑制到标准测试方法所能检测的水平之下,允许免疫系统恢复,并将濒临死亡的患者拉回到正常、健康的生活状态中。虽然通过更为灵敏的血液测试及对淋巴结和内脏等隐匿部位进行分析,仍可在这些患者身上发现少量的病毒,但是,艾滋病治疗领域取得的此项巨大进展,使研究人员第一次确信治愈艾滋病将变为真正的现实。
 
1996年,美国艾伦戴蒙德艾滋病研究中心主任何大一在加拿大温哥华举行的国际艾滋病会议上发表了他的研究成果,之后,他就成了媒体追逐的宠儿。何大一经过数学计算后宣布,如果药物能将病毒抑制到此种水平,那么最多需要3年的时间,人们就能彻底根除艾滋病病毒。他的临床研究团队拥有测试此项理论的理想患者群体:8名刚刚感染艾滋病病毒后不久就开始用鸡尾酒疗法进行治疗的患者。研究人员设想,如果一切顺利,用不了几年,这些患者就可停止治疗,艾滋病病毒将从此远离这些患者。
 
何大一成了那一年《时代》杂志选出的年度人物。不过,在获得诸多赞誉的同时,许多研究人员也对其成果表示了强烈的怀疑。何大一说:“在胰腺癌、脑癌或是老年痴呆症等每一个领域,人们都可以用上‘治愈’一词,但对于艾滋病,‘治愈’则成了一大禁忌。”
 
1997年5月,何大一及其同事在《自然》杂志上发表了他们的计算成果。他们强调,惊喜往往潜伏在拐角处。他们写道:“在过去的一年里,艾滋病病毒感染的治疗虽然取得了重大进展,但就此认为我们已接近于治愈艾滋病则是错误的想法。”“不过,在疗法和发病机制方面所取得的最新进展,为进一步探寻根除艾滋病病毒的可行性提供了保证。”
 
事实证明,惊喜却“潜伏”在同一期《自然》杂志的另一篇报告中。约翰霍普金斯大学医学院的罗伯特·希利西亚努研究团队报告说,他们经由复杂的检测方法,确定了一个艾滋病病毒感染可隐身于此的细胞库。何大一的计算中并没有包括这些细胞。希利西亚努的测试显示,无论患者血液中发现的病毒水平有多低,它们都可在所有艾滋病病毒感染者身上被检出,而且它们天生就极其长寿。
 
艾滋病病毒会选择性地感染和破坏CD4细胞。CD4细胞是一种被称为T细胞的白血细胞,可协同免疫攻击。这些细胞因位于其表面的CD4受体而得名,CD4受体是艾滋病病毒开始感染进程所需的两个受体中的一个。一旦病毒成功地在CD4细胞上设置码头,它就可以卸载其RNA(核糖核酸),并转变成病毒DNA(脱氧核糖核酸),病毒DNA可在细胞核内将其自身编排入人类染色体。在大多数情况下,病毒在一天之内就能制作出数百万的后代,它们如神兵天降,突然出现在感染细胞周围,或将其直接消灭,或使其遭受免疫系统的绞杀。但在某些CD4细胞中,病毒DNA会整合入处于休眠状态的染色体中。
 
美国加州大学免疫学和病毒学学院研究人员埃里克·韦尔丹是专注于研究艾滋病病毒潜伏的分子生物学机制的专家。他认为,导致这种情况出现的环境多少有点随机,或许艾滋病病毒已感染了一个处于其生命周期“休眠”阶段的CD4细胞,又或许病毒DNA渗透了可阻止其基因运行的一个染色体的一部分。韦尔丹表示,潜伏并不是艾滋病病毒的生物学特性,艾滋病病毒一点也不在乎它是不是潜伏。不过,它一旦潜伏起来,就可有效地躲避免疫系统及抗逆转录病毒药物。当一个休眠的CD4细胞在感染发生后被激活,麻烦就开始了。然后,潜伏的艾滋病病毒就能启动新一轮的病毒复制。
 
1999年,希利西亚努报告说,正在进行抗逆转录病毒药物治疗的患者,其血液中拥有无法检测的病毒水平,仍会庇护在数百万个潜伏感染细胞周围。要经过50多年的抑制治疗,才能完全清除这些细胞库,这是因为这些潜伏的感染细胞会慢慢地死亡,或是休眠的艾滋病病毒会从其自身掩藏处跑出来。事实上,在经历了平均3.2年的抑制治疗后,何大一团队正在研究的患者开始停止服用药物,所有的病毒很快就卷土重来。每个正在尝试此类实验的研究团队,最后都得出了同样令人沮丧的结果。到了2000年,艾滋病病毒感染需要新的系列攻克手段已是不争的事实。希利西亚努说:“人们不得不承认,这个潜伏的感染细胞库已成为消除艾滋病病毒的壁垒,而且它还极其稳定,在没有特殊干预的情况下,永远也不会明显衰减。”
 
一些科学家认为,艾滋病病毒的死灰复燃,是因为药物只是简单地阻止所有已激活病毒进行复制,即使是在那些感染水平无法以标准测试方法检出的患者身上亦是如此。而一毫升的血液中只要存在50个病毒副本,标准测试方法就能检出。科学家推测,一个低值的病毒复制水平就足以将潜伏感染细胞库以快于被消灭的速度重新注满。因此,在某些研究中,这些人会接受额外的抗逆转录病毒药物治疗,科学家将其称为强化策略。
 
何大一等人仍然相信,利用目前的药物也许就可以完全抑制艾滋病病毒。但这个问题在很大程度上已经成为一个学术问题,因为还没有任何方法能以有意义的方式减少这种潜伏性感染。希利西亚努认为,人们不应再对抗艾滋病病毒药物寄予厚望。他说,“我们已经到达了理论极限”。

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