王艳丽

人类对于基因组乃至生命科学的了解仍只是冰山一角，王艳丽期望更多科研人员加入其中，并保持谦逊、谨慎的态度，持之以恒地投身科研，确保我们的世界最终能向着我们所期望的、健康、美好的方向改变。

■本报记者 沈春蕾

CRISPR/Cas系统是源于细菌和古细菌的一种后天免疫系统，它是近年来发现的由小分子RNA介导的免疫系统。

中国科学院生物物理研究所研究员王艳丽不仅揭开了细菌免疫系统CRISPR的工作原理，还为这一基因组编辑技术在工业、农业、医药和生物技术等方面的应用提供了重要的理论依据。

一项基因组编辑新技术

早在上世纪70年代，科学家就找到了改变生物体基因组的方法，但大多数DNA编辑工具处理速度慢、价格昂贵、操作复杂，“这项工作非常耗时，并且格外艰苦。”王艳丽告诉《中国科学报》记者。

直到2012年，忽如一夜春风来，横空出世了一项基因组编辑新技术——CRISPR/Cas9，使得基因工程的成本降低了99%，原本需要一年时间完成的实验，如今只需几个星期。该技术适用于所有细胞，无论是微生物、植物、动物还是人类。

王艳丽说：“这项革命性技术可不是在实验室里空想出来的，而是在细菌进化过程中产生的，它源自细菌自身的获得性免疫系统——CRISPR。”没错，不是只有脊椎动物才拥有复杂精细的免疫系统，细菌同样会“了解”之前见过的病毒，并在将来更好地抵抗感染。

细菌把病毒的一段DNA像“通缉犯”一样存在自己的基因组里，当病毒再次进犯，细菌便能迅速从“数据库”中制作出一段RNA作为“通缉犯画像”，并“分发”给名为Cas9蛋白质的“巡逻警察”。

随后，Cas9蛋白质开始扫描细菌内部，将每一段DNA与“通缉犯画像”进行对比，一旦发现完全吻合的DNA，它便“逮捕”并切除病毒DNA 使其失效，避免细菌再次受到攻击。

科学家们很快意识到，CRISPR系统意味着细菌能够高效地对自己的基因组进行编辑，在此基础上，能研发出一种全新的基因工程技术。因此，擅长分子生物学和结构生物学的王艳丽决心彻底搞明白CRISPR系统的作用机理。

“CRISPR系统分为两大类，细分为6个类型和19个亚型，Cas9蛋白质属于第二大类。”王艳丽详细介绍道，“我主要研究的是Cas蛋白质结构更为复杂的第一大类，它们首先被发现，并且分布最广，在CRISPR系统中占到约90%，具有很强的代表性。”

一切都进入快车道

经过数年努力，王艳丽在CRISPR系统的结构生物学领域取得突破性进展，她揭示了CRISPR系统从感染的病毒中获得免疫原性的分子机制和通过小CRRNA分子降解病毒核酸的机理。

她阐明了CRISPR系统的作用机理，自然就可以帮助细菌抵御病毒的入侵。“虽然我们人类不会对细菌产生太多同情之心，但它们的确也是会‘生病’的，而且一旦细菌生病也会给人类带来巨大的损失。”

“比如我们生产酸奶都会用到嗜热链球菌，它能够将奶中的乳糖分解成乳酸，带来独特的口感，可是噬菌体却会让这些细菌‘生病’，极大地影响酸奶的生产质量。”王艳丽说，“而倘若是工业微生物或医学微生物受到感染，造成的损失就更加无法估量了。”

与此同时，可编程的CRISPR技术由于其易用性和通用性，使其在医学、农业等研究领域具备无穷无尽的应用潜力。

2016年6月，美国刚刚批准了CRISPR基因治疗方案进行人体临床测试。一个月之后，四川大学华西医院也声称将开展全球首例使用CRISPR基因编辑技术的临床试验，以尝试治疗肺癌。一切都进入了快车道。

近几年，CRISPR/Cas9技术的狂潮席卷全球，世界各地的实验室纷纷用它进行基因改造，并催生了上千篇文章的发表。“我最开始决定研究CRISPR时，整个国际上相关领域的论文还不到50篇，我还没发现在哪个领域内，有哪种技术能够像CRISPR这样发展得如此迅猛。”

技术也并非万无一失

然而，身处浪潮之中的王艳丽并不想随波逐流，她希望能像以前一样扎扎实实地做研究，“CRISPR/Cas9的确是革命性的技术，但仍只是第一代工具，存在一些不足和限制，还有更多的工具尚待开发。其它Cas蛋白质也有作为基因组编辑工具的潜质，在未来也可能成为Cas9的有力补充，进一步丰富基因组编辑技术的工具箱。”

王艳丽的性格里，透着山东人特有的低调、朴实和勤奋。她深知科研不能急功近利，要稳扎稳打：“做研究就像破案，自然界中有很多难以想象、无法解释的现象，必须一环扣一环地去破解、去推理，不能自作聪明、自以为是。等你解析明白它的分子结构之后，一切自然就豁然开朗了。”

的确，CRISPR技术带来了无穷的想象空间——人类也许能治愈HIV及其他逆转录酶病毒，或是清除隐藏在DNA中的致命性家族遗传疾病。王艳丽说：“强大的CRISPR技术也并非万无一失，基因编辑可能如愿消除某种疾病，却也有可能诱发错误。”

人类对于基因组乃至生命科学的了解仍只是冰山一角，王艳丽期望更多科研人员加入其中，并保持谦逊、谨慎的态度，持之以恒地投身科研，确保我们的世界最终能向着我们所期望的、健康、美好的方向改变。