研究人员正在进行纳米胶束研究。摄影/杨林静 

我国科学家经过两年多的研究发现了一种纳米尺度的输送载体，利用这种载体搭载抗癌药物可穿越细胞膜进入肿瘤细胞内部，增强了药物的抗肿瘤效果，并能在一定程度上识别细胞“好坏”。但研究者坦承：“这仅仅是一个开始，我们还有很多工作要做。”

 

一项高水平的研究

 

7月4日，著名期刊《美国国立癌症研究院院刊》（Journal of the National Cancer Institute）发表了由中国科学院生物物理研究所研究员梁伟、杭海英课题组完成的、题为《磷脂—阿霉素自组装纳米胶束促进对肿瘤的渗透性》的研究论文。这一研究首次证明，包载阿霉素的聚乙二醇衍生化磷脂纳米胶束，可以选择性地在肿瘤组织蓄积、并渗透到深层肿瘤组织，提高肿瘤细胞内药物浓度，从而显著增强阿霉素的细胞毒性、抑制肿瘤的生长、延长小鼠的生存时间。

 

“《美国国立癌症研究院院刊》收录和发表这一论文，说明这是一个高水平的研究。”中国科学院院士、中国科学院上海生命科学院生化与细胞生物学研究所研究员刘新垣在接受记者采访时说。

 

《美国国立癌症研究院院刊》专门为该论文配发了由美国国立卫生研究院（NIH）马休斯·得鲁贺（Matthew R . Dreher）和美国杜克大学舒特施·奇科蒂（Ashutosh Chilkoti）共同撰写的长篇评论。

 

评论认为，将聚乙二醇衍生化磷脂作为载体，能显著地提高细胞对于阿霉素的摄入量，这种显著的提高很可能导致携带抗癌药物的胶束对于细胞的半数致死浓度降低。同时，尽管很多药物输运系统表现出了相当好的肿瘤靶向性，但无法有效抑制肿瘤，这一工作与它们完全不同，包载阿霉素的聚乙二醇衍生化磷脂胶束将肿瘤靶向性和较高的药物利用度较好地结合起来，不仅表现出优秀的抗肿瘤效果，也降低了药物的毒副作用。

 

梁伟在接受记者采访时说，现在很多癌症患者往往到了中晚期才被发现，并且多数还发生了其他器官的转移，给治疗带来极大的困难。化疗是目前针对转移癌的主要治疗方法之一，但存在的问题和最大的困难是，化疗药物缺乏选择性，“敌我”不分，在杀死肿瘤细胞的同时也杀死了正常的细胞。

 

《美国国立癌症研究院院刊》的评论指出，研究人员成功地把一种老药和一种高分子新型材料组装成一个有效的药物输运系统，这是一个简单但能有效地将药物和合适的载体整合起来产生很好效果的例子，也许药理学概念上的“导弹”（抗肿瘤药物）由于不能正确识别它们的“靶标”和“友军”而错伤病人的日子将会很快结束。

 

靶向治疗 异彩纷呈

 

中国科学院上海生命科学院生化与细胞生物学研究所研究员顾锦法在接受记者采访时表示，现在治疗癌症使用的放疗、化疗确实对患者有很大的损害，往往在杀死一个癌细胞的同时，会错杀成百上千的正常细胞。因此，寻找一种能够有效杀灭肿瘤细胞同时又能提高患者的生存质量的肿瘤治疗手段，以进一步提高患者生存率，一直是医患双方的期盼。癌症的靶向治疗研究则正是具有这些特点和潜能，近20年来受到国内外业界的极大重视，而癌症的靶向治疗的关键是载体。

 

梁伟说，自1906年保罗·埃尔利希描述药物输送的概念以来，对实体肿瘤的药物输运目标被确定为：提高肿瘤内部药物浓度，同时阻止其他器官暴露在药物作用之下。为达到这一目的，科学家研制了很多药物输送系统，包括脂质体、胶束、酶联抗体前药、光敏疗法和大分子药物载体等。近年来，药物输送系统也成为国际肿瘤治疗研究的热点之一。

 

刘新垣院士介绍说，随着对于肿瘤细胞信号传导途经的研究不断深入，人们对肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因相互作用，以及它们对肿瘤微环境的影响已经越来越清楚。这也使针对肿瘤的特异性分子靶点设计抗肿瘤治疗新方案成为可能。目前已经有单克隆抗体治疗、基因与病毒治疗、细胞载体的靶向治疗和新生血管抑制剂等多个癌症靶向治疗方法问世。

 

癌症的靶向基因—病毒治疗是刘新垣院士倡导的一种新策略，它结合了溶瘤病毒（即肿瘤特异性增殖病毒）治疗和肿瘤基因治疗的双重优势，将抗癌基因插入溶瘤病毒中，随着病毒在肿瘤细胞内的增殖，从而数百倍地高效表达抗癌基因，达到杀灭肿瘤细胞的目的。

 

抗体靶向药物是以细胞工程技术和基因工程技术为主体来制备抗肿瘤药物，单克隆抗体药物治疗肿瘤的实验研究表明，这种治疗方法对肿瘤细胞具有选择性杀伤作用，动物试验有更高的疗效或较低的毒性，美国FDA已经批准了9个可用于治疗肿瘤的抗体药物。

 

多数尚不实用

 

梁伟等人的研究发现，只要将聚乙二醇衍生化磷脂这种粉末状的化合物溶入水中，就可与传统抗肿瘤化疗药物阿霉素自动组装形成纳米尺度的新型输送载体，即直径在10纳米至20纳米、包载阿霉素的聚乙二醇衍生化磷脂纳米胶束。至于这种纳米胶束是如何选择性地在肿瘤组织蓄积并渗透到深层肿瘤组织中去的，目前尚不清楚。梁伟等人的整个实验大约用了2000只小白鼠。

 

癌症靶向治疗的最大好处就在于针对性强、效果显著，在杀伤癌细胞时基本上不损伤正常组织，被认为是未来癌症治疗中最具前景的研究方向。虽然癌症的靶向治疗显示出了良好的发展前景，但为什么目前真正进入临床使用的还非常少呢？

 

有专家指出，肿瘤发生发展机制尚不清楚，人体的复杂性和差异性增加了癌症靶向治疗的难度。如从静脉注射部位到肿瘤组织，在这个“漫长的旅途”中靶向药物不断地降解、稀释甚至失活，还有一部分与正常细胞及组织非特异性结合，或被体内的细胞吞吃清除，这都使靶向治疗有点名不副实的感觉。癌症的靶向治疗成效与多种因素有关，如分子靶点的特异性、癌细胞的微环境、肿瘤的新生血管以及患者的机体免疫功能等，现在的多种癌症靶向治疗方法尚有待进一步完善。

 

另外一个令研究人员感到困难的问题是，对于较大的实体肿瘤来说，现在靶向治疗大都还显得“无能为力”。实体肿瘤的细胞被致密的基质包裹，抗体难以穿透这一屏障或者很难到达肿瘤的深部，因此应用抗体药物治疗大体积的实体肿瘤的疗效仍不理想。

 

“与已有的类似纳米药物输送载体不同，我们这一新型纳米药物输送系统实现了肿瘤细胞内的靶向富集，为临床治疗肿瘤提供了新的有效手段。”梁伟说。

 

复旦大学遗传学研究所基因治疗课题组陈金忠在接受记者采访时说，现在没有一个很好区别肿瘤与正常细胞的方法，靶向治疗当然就有困难。一项完备的癌症靶向治疗技术应该对肿瘤能特异性识别,并且有效到达肿瘤。虽然国内外这方面做了大量的研究工作，但探索多，进展少，突破更少。纳米胶束搭载化疗药物研究应该说是在癌症靶向治疗研究方面的一个有益的探索。

 

我们刚起步

 

梁伟等人的论文在《美国国立癌症研究院院刊》上发表后，引起许多国际同行的关注。对此，梁伟表示：“现在我们还只是迈出了一小步。”

 

一个理想的靶向肿瘤的候选技术和药物应该是，能特异性靶向肿瘤组织，最好能主动寻找到原发灶及转移灶；不影响正常组织及正常细胞；既能杀灭肿瘤细胞，也能杀灭肿瘤干细胞；能进入肿瘤组织内部；无免疫障碍；生产工艺简单，价格低廉；易于保存及运输。

 

《美国国立癌症研究院院刊》配发的评论也指出，现阶段，大多数的药物输运系统只设计了输送单一的药物，然而，化疗联合用药已经是临床治疗的标准方式，因此，未来药物输运系统应该解决如何同时输运多种化疗药物，并使其在肿瘤内部合理分布。发展新的药物输运系统需要材料学家、化学家、药剂学家、药理学家、生物学家、生物工程师和临床医师的共同努力。

 

梁伟说，关于纳米药物在细胞内及体内如何运输，导向性输运的影响因素是什么，以及纳米药物的结构和组成如何增强药物效应等科学问题至今仍很不清楚。此前的研究主要是针对肺癌。今后我们还要针对肝癌、乳腺癌等更多癌症种类。

 

梁伟坦承，靶向治疗研究最大的难点就在于如何找到肿瘤特异性的受体，也就是肿瘤与正常细胞的最显著区别。这是目前肿瘤治疗研究的困难所在。有临床表明，提高化疗药物选择性以后，疗效并不一定提高，因为肿瘤的结构很复杂，肿瘤内部的血管、压力是与外部不同的，药物很难进入肿瘤深部，如果药量不够反而会产生耐受。因此，单纯提高靶向性和药物浓度是很难根治肿瘤的，增强靶向性同时配合肿瘤休眠细胞激活也许是今后肿瘤治疗研究的方向。

 

“目前，国际上还没有一个批准的用胶束做载体的药物。我们希望可以在两年内完成前期研究，然后进入临床试验。考虑到安全性、有效性等，预计真正投入使用要3到5年之后。这仅仅是一个开始，我们还有很多工作要做。”梁伟说。