20世纪末以来，化学和生物医学的发展过程中出现的新方法、新技术，如组合化学和高通量筛选技术、基因组(芯片)技术、单分子和单细胞技术，为化学与生物医学交叉领域的研究引入了新的内涵，注入了新的驱动力；人类基因组计划和一系列其他物种基因组的完成以及后续功能基因组研究计划的实施，为化学与生物科学的协同研究提供了新的机遇和挑战，预示着化学和生物医学领域更深层次的交叉与融合的时代已经到来。为此，化学生物学(Chemical Biology) 作为一门新的学科应运而生。

 

化学生物学的一个重要研究方向是以化学小分子为探针，探索生物体内的分子事件及其相互作用网络，在分子水平上研究复杂生命现象的新学科。作为新的交叉学科，化学生物学通过化学的方法和技术拓展了生物学的研究范围，同时也通过化学在生物医学中的应用进一步促进化学和生命科学的发展。

 

为了更好地适应基础研究的规律和特点，整合与集成不同学科背景、不同学术思想和不同层次的项目，针对共同的研究目标形成一定规模的项目群，对化学生物学基础研究提供相对长期的支持，提高我国在该研究领域从事基础研究的整体水平，国家自然科学基金委员会(简称基金委)经过长期酝酿和凝练，设立了“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”的重大科学研究计划，并于2007年1月正式启动。

 

重要的战略意义

 

基金委化学科学部副主任陈拥军介绍说：“随着现代生命科学和生物技术的发展，逐渐形成了‘基因组到药物’的新药研究模式：首先通过功能基因组研究从细胞和分子层次阐明疾病发生的机制与防治的机理，发现并确证药物作用的靶标，然后有的放矢地寻找药物。化学生物学在药物作用新靶标的发现与确证方面有其自身优势，与基因组技术相比，其在药物新靶标的发现与确证方面效率高、周期短、花费少。更重要的是，在研究化学小分子探针对靶蛋白的相互作用时，不仅可以获得基因表达产物的生理学功能，同时也获得了调控其活性的化合物，一举两得。”

 

“因此，化学生物学在药物作用新靶标和药物先导化合物发现方面的研究也引起制药公司的高度重视，国际上主要的跨国药业公司都已经启动了相应的研究计划。因此，化学生物学在药物作用新靶标的发现与确证和新药先导化合物的发现中有较大的潜力，是实现创新药物研发模式的新途径。”陈拥军进一步阐释。

 

对于化学生物学这个交叉学科的国际发展现状，基金委“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”重大研究计划专家组组长、化学科学部原主任张礼和院士了如指掌。他指出，化学生物学研究已经引起了各国政府和全球重要科研机构的高度重视，形成了国际上一个重要的研究领域。最近美国国立卫生研究院(NIH)提出的生物医学路线图计划(NIH Roadmap)，就将化学生物学设定为5个研究方向之一。

 

张礼和说，现在国际社会对此十分重视，许多科研机构也积极进行结构调整，应对发展潮流。哈佛大学、伦敦皇家学院等多所全球知名大学将自己的化学系更名为“化学与化学生物学系”，并设立相应的研究所进行化学与生物医学交叉学科的研究。Chemistry & Biology，Nature Chemical Biology，ACS Chemical Biology等高水平的化学生物学专业学术杂志也相继出版专门发表化学生物学，特别是化学与生命组学和系统生物学结合的研究结果，以适应化学生物学的迅猛发展。

 

因此，张礼和、陈拥军都认为，在我国开展化学生物学研究具有十分重要的战略意义：首先能够进一步加强化学与生物医学的交叉融合，产生新的学科生长点，为化学和生物医学的发展开拓新的研究领域和方向；其次，可以为促进我国功能基因组和创新药物的研究提供新的理论、方法和技术。

 

凝练科学问题 聚焦研究方向

 

张礼和指出，作为一个新的交叉学科，学界对于化学生物学的认识并不统一。因此，要走上正确的发展轨道，化学生物学这个新兴学科首先必须在相关的研究范围、特点、概念等方面有相对统一的认识，其次必须明确这个学科和其他现有的生物化学、分子生物学等学科之间的区别。因此，要设立一个重大研究计划必须明确地提出自己的切入点。

 

陈拥军介绍说：“为了在国内形成统一认识，在近4届全国化学生物学学术研讨会，以及九华论坛、香山会议、双清论坛等相关学术研讨会上，基金委都组织业界专家进行交流讨论，统一思想和认识。此外，为了能够与国际发展趋势接轨，还多次召开了国际学术交流会，让国内外学者交流经验和理念。”张礼和也认为，不断进行学术研讨的过程，是学者们更好地、更清晰地认识化学生物学并统一思想的过程。同时，国家自然科学基金委党组对重大研究计划的重新定位、对计划的具体实施要求是该重大研究计划以及其他重大研究计划得以立项并实施的重要前提。

 

张礼和回忆道：“在化学生物学领域设立重大研究计划，在起初构思的时候名称定为‘生命过程中的化学问题研究’。但是，化学家的研究不仅强调问题也讲究过程。于是，‘生命体系中的化学过程研究’成为项目的新名字。但是，专家们还是觉得如果确立这个研究方向还是太过于笼统，需要进一步凝练。

 

“到了2000年人类基因组第一张图谱绘制完成，我们也开始关注有关功能基因和药物的相关研究，但是，这个研究范围相对而言还是过于宽泛。最后，我们把目光聚焦到了生命领域中比较容易切入的对于生命过程中的信号传导的相关研究上。”张礼和说。

 

国家自然科学基金委生命科学部副主任冯雪莲介绍说：“细胞信号转导的研究涉及生命科学的各个研究领域，细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号传导系统的转换影响其生物学功能。细胞信号转导途径中的单一或多个环节异常，都可能导致细胞代谢或功能紊乱以及生长发育异常，从而导致许多疾病。”因此，细胞信号转导的相关研究对于认识和了解生命活动过程以及研究疾病的发生机制、筛选药物等都有重要意义。

 

张礼和说，特定的小分子化合物能够有效介入信号传导过程并能够干扰、改变或模拟信号传导过程，对阐述已知的生物信号转导机理和揭示未知的生物信号转导过程大有裨益。

 

张礼和补充道：“我国目前已拥有一批从事生物体系信号转导研究的专家队伍，近年来在G蛋白偶联受体、TGFβ受体等信号转导途径的分子机理及其与细胞增殖、分化、凋亡及迁移等生命活动的关系方面取得了若干高水平的研究成果，他们的研究论文已经发表于Cell和Science等著名的学术刊物上。”

 

“而且，我国已初步建立了一支开展化学与生物医学交叉领域的研究队伍，发展和储备了化学生物学研究的方法和技术，取得了一些阶段性成果。我国科学家利用三氧化二砷和全反式维甲酸为探针，研究了早幼粒白血病的分子病理学机制，就取得了举世瞩目的成果。因此，在我国开展利用小分子探针对生物信号转导过程进行研究已经具备一定的发展基础。”

 

陈拥军指出，重点集中开展信号转导过程的化学生物学研究也符合国家重大发展战略的要求。《国家中长期科学和技术发展规划纲要》中的许多研究专项和计划的研究内容均涉及到化学和生物医学的交叉和融合。

 

由此，这个重大研究计划的雏形被勾画出来，组织实施的思路也变得清晰了，并最终被定名为“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”。

 

对于整个重大研究计划项目的顺利完成立项并开始实施的整个过程，陈拥军也深有感触。他说：“整个重大研究计划从筹备到立项前后共花了8年多时间，我们都戏称这是‘八年抗战’。”

 

交叉融合 综合研究

 

“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”是用化学的方法、原理或工具来系统地解析信号转导过程这个生命科学领域的重要科学问题。如何在研究计划中确定有限目标，提炼出重大的关键科学问题，是研究计划成功实施的关键所在。

 

为了实现既定目标，必须打破学科界限，一方面需要通过大范围的学科交叉与交流，在自由探索的基础上，将不同学科背景、不同研究领域、从事相同方向科学研究的学者集合到一起。另一方面，需要通过营造多学科交叉和启迪新思路的交流与合作的平台，构建项目研究群，由此得到交流与碰撞，找到新的学科增长点。

 

张礼和说道：“以前我们国家各个学科之间界线明显，虽然不能说是‘老死不相往来’，但学科之间即便有合作也多是松散型的。这种状况是与当今科学发展的总体趋势相悖的，现在许多重大科学问题的解决都是通过交叉研究来解决的。我们希望通过此次重大研究计划的实施，能够让化学和生物学的科学家打破学科桎梏，真正实现紧密无间的合作。”

 

基金委生命科学部副主任冯雪莲对于她参加本次重大研究计划的管理过程印象非常深刻。她认为，这个重大研究计划将会实现真正意义的跨领域交叉研究。

 

“本次重大研究计划从化学学部提出起，生命学部就积极参与其中的组织、管理和项目遴选工作。”冯雪莲说，“我曾经和陈拥军主任说，我现在考虑这个重大研究计划的时间比花在自己学部的工作时间还多。”

 

“而且，不仅是我们学部作为组织管理者全程参与了整个立项、申请和评审的各项工作，许多生命科学领域的专家也积极参与了项目的顶层设计和评审工作。在这一重大计划立项过程中，无论是计划专家组的组成还是申请项目的函评和会评的专家遴选，都体现了学科交叉。每个阶段的评审都由生命科学和化学领域的专家共同评议，专家们无论是在顶层设计还是项目评审过程中，都能够跳出自己的专业圈子的限制，真正从化学生物学这一交叉学科的视角来把握资助项目的研究范围。”冯雪莲说。

 

据悉，“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”重大研究计划虽然是由化学学部主导提出并立项的，但首次项目申请时，获得资助的项目数量却是生命学部略多于化学学部。这也从另一个侧面反映了此次重大研究计划立项和实施过程中两个学科的科学家和管理部门的交融无间。

 

动态调整 择优支持

 

基金委的重大研究计划特别注重基础性和前瞻性，看重未来能产生重要影响的研究领域和方向。

 

据陈拥军介绍，“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”重大研究计划在实施过程中将实行“5+3”模式。前5年主要是研究项目的申请受理资助阶段，后3年是项目系统集成阶段。

 

该重大研究计划还创造性地提出了“培育项目”概念。

 

张礼和说：“作为基金委有史以来投入金额最大的一个研究计划，‘基于化学小分子探针的信号转导过程研究’的资金相对来说较为充足，但经费毕竟是有限的，在确定受资助项目的时候仍需要慎之又慎。”

 

张礼和继续分析道：“化学生物学毕竟是一个新兴学科，国内整体研究现状还相对滞后。各种新思想、新方法和新技术的出现和应用即使评审专家组也难以完全把握。为了让一些目前不完全符合计划要求，但具有发展潜力、前景看好的项目能够得到相应资助，我们决定设立‘培育项目’。培育的时间为3年，培育期满后由专家组进行审核，成效显著的项目将得到重点扶持。”

 

陈拥军在回忆“培育项目”提出的情形时说：“当时我和张礼和先生一直无法确定如何来解决项目研究前景难以预测这个问题，在一次讨论中，张先生提出能不能先培育一段时间，大家都认为可行，于是这个做法和名称就定下来了。”

 

为了能让更多的科学家对基金委重大研究计划的实施要求有进一步的了解，并参与到“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”重大研究计划中来，基金委还特别组织了专家组成员有选择地到国内相关研究机构进行宣讲，向相关领域的研究人员阐述重大研究计划的总体科学目标和实施方案、项目组织方式和主要研究内容，以及申请项目时应注意的问题等。张礼和也亲自参与其中的数场说明会，他说：“希望能够有越来越多的科学家参与到本项研究计划中来，为本计划科学目标的实现积聚力量。”

 

五大总体科学目标

 

张礼和说，“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”重大研究计划能够充分发挥化学和生物医学的特点以及学科交叉的优势，突破传统的研究方法，以化学小分子为探针，发展新方法、新技术，针对生命体系信号转导中的重要分子事件，开展化学生物学研究，揭示信号转导的调控规律，为重大疾病的诊断和防治提供新的标记物、新的药物作用靶点和新的先导结构，为创新药物的发现奠定基础。同时，促进化学和生物医学研究的衔接和交叉集成，形成新的学科生长点。

 

陈拥军认为，通过该重大研究计划的实施，预期在下列几个方面能够取得重要突破：一是提出并发展若干新的理论，指导化学和生物医学交叉领域科学问题的研究。二是建立与发展一批化学生物学研究方法，包括探针分子的设计、合成和筛选方法，信号转导过程机制研究的实验方法，创新药物研究新方法，活性天然产物作用机制研究方法等。三是从合成和天然产物中获得一批具有国际影响的作用于信号转导的重要探针分子和先导化合物。四是发现一批新的信号转导机制，新的与疾病相关的生物标志物和药物作用新靶标。五是建立一支具有原创能力的化学生物学研究队伍，培育若干具有一定国际影响力的研究团队。

 

总之，以化学小分子探针为手段，以生物信号转导过程为研究主题，能够充分发挥化学和生物医学等多学科合作研究的优势，着重研究生命体系信号转导中重要分子事件的过程和机理，揭示传统生物学难以发现的新规律，研究传统生物学方法难以解决的问题，进而推动新药、新靶标和新的药物作用机制的发现，造福于人类的健康事业。对此，所有“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”重大研究计划的参与者都充满希冀。