作者:Edward T.H. Yeh 来源:《分子细胞》 发布时间:2010-8-18 14:54:34
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酶与蛋白复合物共同修复DNA
 
德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的一位医学科学家领导的研究小组第一次证实小泛素相关蛋白SUMO可与复制蛋白A(RPA)复合物共同协作促进DNA修复。该研究在线刊登于8月13日《分子细胞》(Molecular Cell)杂志上。RPA70是一种多蛋白结构——RPA复合物的成员,在DNA复制及修复中起决定性的作用。研究者发现在细胞周期的DNA修复阶段RPA70可与一种SUMO特异蛋白酶SENP6结合。他们同时发现RPA70受到SUMO的修饰,而SENP6对这一修饰作用起调控作用。
 
“在这篇论文中,我们证实SUMO对RPA70的修饰是通过同源重组修复DNA双链断裂所必需的,”文章的通讯作者、MD Anderson癌症中心心脏病学系教授及主任author Edward T.H. Yeh博士说。“如果用未被SUMO修饰的突变蛋白取代RPA70,那么细胞将对化疗及放射性治疗更加敏感。”
 
化疗药物喜树碱和放疗均可通过诱导双链DNA断裂攻击癌症细胞。细胞通过激活同源重组修复损伤。SUMO与RPA70相互关系的发现为研究者提供了一个新的靶点使细胞对治疗更加敏感。
 
该研究团队的多个发现
 
从1996年开始Yeh和他的同事们致力于此方面的研究。Yeh发现翻译后蛋白修饰系统与泛素存在竞争。
 
●SUMO(小泛素相关修饰物)蛋白,最初有叫做Sentrin,可与其他蛋白结合改变它们的功能及在细胞内的定位(SUMO化修饰)。
 
●Sentrin/SUMO特异性蛋白酶(SENP),能够将SUMO与靶蛋白分离(去SUMO化修饰)。
 
哺乳动物细胞中有六种SENPs,Yeh研究组一直系统地研究这六种SENPs。他们之前的研究证实SENP1可使细胞在低氧水平下存活,而这正是许多肿瘤发生的关键因素。此外在今年早些时候他们还证实了SENP2在胚胎发育发挥重要作用。
 
SENP6对几种蛋白起调控作用
 
为了研究SENP6的功能,研究者在将培养细胞中编码SENP6的mRNA敲除。他们发现SENP6在细胞周期中发挥关键的作用,它能够对RPA70在内多个蛋白起调控作用。在细胞周期的S期(DNA复制期),SENP6可与RPA70结合,从而阻断SUMO对RPA70的修饰。
 
“我们发现将SENP6与RPA70分离开,RPA70有可能被一种特异的SUMO蛋白SUMO2/3修饰,”Yeh说:“因此我们存在的问题是我们确实能否将SENP6和RPA70及早地人为地分离开。”
 
“我们进而发现化疗药物喜树碱可将SENP6和RPA70分离开,使得RPA70能够被SUMO2/3修饰。此外,我们发现放疗也可分离这些蛋白。”Yeh说道。
 
SUMO2/3是修复细胞损伤所必须的
 
RPA70被SUMO2/3修饰后招募RAD51——一种通过同源重组修复DNA损伤的重要蛋白。用未被SUMO修饰的突变蛋白取代RPA70,可导致DNA修复障碍,增加细胞对喜树碱及放疗的敏感性。”
 
“SUMO2/3可有效促进DNA断裂双链及损伤修复,”Yeh说,“RPA70是DNA复制及修复的关键蛋白,我们证实了SUMO修饰与DNA修复之间的关系以及重要性。”(来源:生物通 何嫱)
 
 
 
 
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