作者:李孟森等 来源:《国际癌症期刊》 发布时间:2010-12-28 16:17:15
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甲胎蛋白具有抑制PTEN生物学功能
 
北京大学和海南医学院联合对肝癌细胞特异性标志物甲胎蛋白(AFP)进行长时间的研究,发现AFP具有抑制PTEN的生物学功能,导致肝癌细胞耐受全反式维甲酸诱导的凋亡,这是AFP新功能的发现。近日以题为“Alpha-fetoprotein: a new member of intracellular signal molecules in regulation of the PI3K/AKT signaling in human hepatoma cell lines”在国际著名癌症杂志《国际癌症期刊》(International Journal of Cancer)再次发表封面论文。
 
北京大学博士李孟森课题组成员在国家自然科学基金的连续资助下,经过多年的潜心研究,逐步揭示了AFP所隐藏的生物学功能。该课题组研究发现AFP与肿瘤细胞的恶性生长、转移和侵袭密切相关,并且认为AFP是肝癌细胞耐药的关键性细胞因子,研究结果显示AFP具有潜在的抗凋亡诱导作用的生物学性质。甲胎蛋白(α-fetoprotein, AFP)是肝癌细胞表达的高特异性蛋白质,很多肝癌病人(70-80%)在发病期间都有AFP基因高表达的特征,AFP是一种胚原蛋白,其基因在胎儿发育过程开放并表达,而在人出生两年后基本处于关闭状态,但是成人发生肝癌或肝脏良性再生时,AFP的基因重新被激活而大量表达,在临床上被认为是肝癌的经典肿瘤标记物,因而被当作诊断肝癌的金标准。
 
全反式维甲酸(ATRA)在临床上是用于治疗白血病的一线药物,其主要通过与胞内受体结合诱导恶性细胞“改邪归正”,由于ATRA与受体结合后改变后者的空间结构,导致受体进入细胞核内调节靶基因的转录,发挥其抑癌作用。尽管ATRA能诱导恶性细胞分化和抑制癌细胞生长,但是肝癌细胞对ATRA失去敏感性。ATRA能诱导PTEN (Phosphatase and tension homolog deleted on chromosome ten)的表达,而PTEN是水解3-磷酸肌醇(PIP3)为2-磷酸肌醇(PIP2)的磷酸酶,其能阻止3-磷酸肌醇激酶(PI3K)磷酸化蛋白激酶B(Protein kinase B, PKB/AKT),阻断PI3K/AKT的信号传递,因而被认为是一个重要的抑癌基因,其表达下降或功能的丧失是引起生长信号错误传递的分子基础,后果是导致癌细胞的过度分裂。约有12.5%的肝癌病人的癌细胞里PTEN基因关闭,而70%的病人PTEN基因开放并高表达,PTEN蛋白合成量与正常组织没有显著性差别,因而PTEN在肝癌内丧失发挥抑癌作用可能是由于其功能失活导致的。由于PTEN表达缺失或下降与AFP高表达密切相关,AFP是肝癌细胞高表达的特异性蛋白质,课题组基于AFP与PTEN在肝癌细胞内表达相关性的设想,深入研究肝癌细胞内高表达的AFP是否存在曾未发现的生物学功能。
 
北京大学博士李孟森研究员课题组联合北京大学李刚教授实验室,采用RNA干扰、免疫共沉淀(Co-IP)、荧光共振能量转移(FRET)和染色体免疫共沉淀(ChIP)等技术研究肝癌细胞内AFP新功能,发现在肝癌细胞内的AFP能与PTEN结合,并抑制PTEN 的生物学活性,促进PI3K/AKT信号的传递,而且发现AFP也能特异性与caspase-3结合,抑制caspase-3的活性,阻断 caspase信号的级联反应,导致肝癌细胞耐受肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)的作用。传统的医学理论认为AFP基因的高表达是肝癌发生过程中的一个伴随现象,是肝癌发生的特异性肿瘤标志物。李孟森博士的研究结果表明细胞外的AFP能与其受体结合,介导生长信息的传递;细胞内的AFP不仅能抑制凋亡信号的转导,而且也能促进生长信号的传递,这是AFP具有抗凋亡和促进增殖功能的新发现,该研究结果赋予AFP新功能的认识和寻找到治疗肝癌的新靶点。研究结果在2009年6月15日出版的《国际癌症期刊》上以封面介绍论文发表。(来源:生物通)
 
 
 
 
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