癌症是严重危害人类健康的疾病之一，探寻有效预防和抑制癌细胞生长的方法是提高治疗质量的关键，也是科研人员和医学工作者努力的目标。在科技部、国家自然科学基金委员会、中国科学院等方面的资助下，中国科学院上海生命科学研究院研究员谢东课题组在抗癌研究领域取得系列进展。日前，该研究小组在国际学术期刊《肝病学》（Hepatology）和《抗癌研究》（Cancer Research）上发表两篇相关论文。

 

手术切除是目前肝癌治疗的首选方法，但是肝癌术后的5年复发率高达75％以上，严重制约了手术的疗效。

 

索拉菲尼（Sorafenib）是第一个用于治疗晚期肝癌的口服药物。它能通过抑制细胞内多种丝/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶（如B-Raf和VEGFR等）的活性，来抑制肿瘤细胞生长和血管生成。现有的大型随机对照临床试验证实，索拉菲尼对晚期肝癌患者的治疗十分有效。研究数据显示，索拉菲尼可延长晚期肝癌患者生存时间超过40%。作为一种新药，虽然没有证据表明此作用仅针对晚期肝癌患者而对于早期患者无效，但目前尚不清楚索拉菲尼能否在通过手术治疗的早期肝癌抑制术后复发和转移。

 

对于肝癌治疗来说，国际上按照病情从早到晚，建议相应选择手术切除、消融治疗、化学栓塞治疗。当上述治疗无法施行或者失败时，才会考虑索拉菲尼治疗。

 

“我们的研究表明，相比原发肿瘤，索拉菲尼能更加有效地抑制复发肿瘤的生长。也就是说，手术联合应用索拉菲尼治疗效果会更好。”谢东说。

 

谢东研究组与第二军医大学合作，利用荧光素酶标记的异种原位移植肝癌小鼠模型开展了研究。冯宇雄、王涛和邓跃臻等研究人员设计了“种植——切除——复发”的过程，以模拟和探索索拉菲尼对肝癌术后复发转移的影响。研究发现，索拉菲尼能强力抑制小鼠肝癌切除术后肿瘤的原位复发和腹腔转移，并显著延长小鼠的生存时间。有意思的是，相比原发肿瘤，索拉菲尼能更加有效地抑制复发肿瘤的生长。

 

“我们从肝癌患者体内取得肿瘤标本，进行活体荧光标记。因为要研究的是肝癌，所以我们又把它原位‘种’在大鼠的肝上，这比通常‘种’在大鼠的皮下难度要大很多，这也是我们工作的一个特点。”谢东说，“经荧光标记过的标本在活体情况下都看得到，等肿瘤发作后，我们再将病变部分切除，同样在切除肝癌的情况下，通过对比用药和不用药两组大鼠的病情发展，我们发现有显著的差异，用药的大鼠比不用药的复发几率小，而且存活的时间更长。这在临床上是非常有意义的。”

 

进一步的研究表明，术后与肝脏再生相关的生长因子的表达上调所导致的ERK（一种胞外信号调节激酶）活性的增加提高了肝癌细胞对索拉菲尼的敏感性。这一研究结果为将索拉菲尼应用于早期肝癌的治疗（尤其是早期肝癌术后治疗）提供了有力的实验依据。

 

 

癌症是控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。癌细胞除了生长失控外，还会局部侵入周遭正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分。在肿瘤发生中，有多种因子参与了细胞的增殖与死亡异常。恶性细胞属于异常增生的细胞，理论上应该死亡，但是由于某种机制而导致细胞不能死亡。所以了解肿瘤的生长和转移机制是抗肿瘤治疗的基础。

 

非小细胞肺癌是肺癌的主要类型，5年生存率仅为15%。因此，研究肺癌的意义十分重大。Eph激酶作为最大的受体酪氨酸激酶家族，在早期发育和成年期中都发挥着重要的作用。近年来Eph家族成员在肿瘤发生发展过程中的作用也得到了广泛关注，人们发现Eph受体在多种类型的肿瘤中都有异常表达，如乳腺癌、前列腺癌、神经胶质瘤等，其具体作用与肿瘤的类型有关。然而目前关于Eph家族在肺癌中的报道还很少，其成员之一受体酪氨酸激酶EphB3在非小细胞肺癌中的作用及其分子机制尚不清楚。

 

谢东研究组博士生季小丹和李果等发现，EphB3 在非小细胞肺癌临床样本和肿瘤细胞株中都呈现高表达的趋势，并且其表达水平和临床病理参数密切相关，包括肿瘤大小、分化程度以及转移。

 

研究显示，在非小细胞肺癌细胞系中过表达EphB3能够促进细胞的生长和迁移，并且显著增强细胞在裸鼠体内的成瘤能力。如果通过RNA干扰引起EphB3沉默，则显著抑制了肿瘤细胞的生长、迁移以及在体内的成瘤和转移能力。

 

进一步的研究发现，干扰 EphB3 引起的生长抑制是由于DNA 合成降低和caspase-8 (一种抗凋亡基因)介导的凋亡途径所共同作用的结果。

 

另一方面，干扰EphB3 会引起一种酪氨酸激酶和蛋白水平上升、黏着斑数目增加以及周转速度的减慢，从而导致细胞迁移能力的下降。这些工作揭示了EphB3作为非小细胞肺癌中的一个生存因子，通过刺激细胞的增殖和迁移，以及提高细胞的存活能力，促进肿瘤的生长和转移，为非小细胞肺癌的治疗提供了潜在的药物靶点。

 

《科学时报》 (2011-2-28 A4 科学基金)