“过去对肿瘤细胞的研究注重控制细胞分裂、增生和死亡，现在的研究更加注重从细胞能量代谢入手，只要不向癌细胞提供生长所需要的能量，癌细胞就无法生长、不会扩散，这样同样能够达到控制肿瘤的目的。”中国医学科学院基础医学研究所博士生导师、生理学教授张宏冰把这种研究转变形象地比喻为“通过油门来控制车速”。

 

年初，张宏冰率领的团队通过研究发现，一种称为mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）的蛋白激酶过度活化后，阻碍细胞的分化，激发肿瘤的生成，加重肿瘤的恶化程度。无论是在细胞水平、动物水平，还是临床水平上都有大量研究成果证明雷帕霉素靶点过度活化能引起肿瘤发生，促进肿瘤生长。近期他的团队和美国几个研究小组分别发现mTOR是促进肿瘤糖代谢的关键蛋白酶。

 

“如果能够成功地阻止mTOR信号通路异常，那么就可能抑制肿瘤运行的‘油门’，进而控制肿瘤的恶化程度。”张宏冰说，“如果开车油门过大过猛的话，再好地刹车也无济于事。”

 

 

mTOR是一种能够影响细胞体积扩张能力的蛋白质，它主要通过整合生长因子和营养信号来调节细胞生长。mTOR信号通道只是人体各个部位正常运行所需的通道之一，我们身体正是靠着这样无数个通道才得以维持，如果哪个通道发生了异常，我们身体内的平衡系统就会打破，进而发生病变。

 

“肿瘤的产生就是因为在控制肿瘤产生的信号通路上，出现了交通故障。”张宏冰说。

 

而mTOR信号通道由于处于生长调节的中心环节而备受关注。之前的研究认为mTOR在哺乳动物中最具特色的功能就是翻译调节作用，激活后的mTOR通过影响两条不同的下游通路4EBP1和S6K1来实现对细胞生长的正调节。

 

mTOR信号通路在一些肿瘤中是处于“失控状态”。张宏冰认为，不管是mTOR信号上游的正调节网络过度活化，如表皮生长因子受体（EGFR）活性突变，还是上游的负调节网络失活，都会导致mTOR信号通路在某些肿瘤发生过程中被不适当地激活。

 

 

经过众多肿瘤研究证实，不同肿瘤的基因改变和信号通路改变有很大不同，有效的肿瘤治疗战略要针对个体特征的基因改变和信号通路改变。“既然已经发现人体某些肿瘤存在mTOR信号通道的异常激活，那么就应该运用mTOR抑制剂雷帕霉素来恢复雷帕霉素靶点活化细胞的分化能力，或用糖代谢的抑制剂阻断肿瘤的能量代谢。”张宏冰说。

 

雷帕霉素（Rapamycin）最先是从东南太平洋上的一个小岛——复活岛的泥土样本中发现的一种细菌产生，自20世纪70年代被开发出来便经常作为免疫抑制剂用于器官移植，以减缓器官移植手术后的免疫排斥反应。

 

但最近不少研究显示，它还可以延长小鼠的寿命。此外，对肾癌等其他癌症、高血压、肺动脉高压、心肌肥大等疾病具有一定的治疗作用。“就目前研究情况来看，由于雷帕霉素类药是选择性阻断mTOR信号，而正常细胞影响小，因此副作用比较少。”张宏冰认为，雷帕霉素类药对某类疾病如结节性硬化LAM（淋巴管肌瘤病）的治疗将有着广阔的治疗和市场前景，还需要进一步的研究和证实。

 

 

不过，张宏冰也指出，雷帕霉素对一些恶性肿瘤治疗效果并不是很理想,但是对雷帕霉素靶点整个通路调控的研究，可以寻找更多的药物作用于通路的不同环节，为相关靶点的用药提供更多的选择。张宏冰举例说，EGFR突变的非小细胞肺癌患者，对特效药易瑞沙或特罗凯单药治疗后，常发生耐药，联合用雷帕霉素就可能提高疗效并减少耐药和副作用。

 

近十几年来，关于mTOR的相关研究绝大多数依赖于雷帕霉素，这也在一定程度上限制了人们对mTOR的全面认识。“我们可以选择基因剔除等方法进行研究，或许发现某些分子可能是日后提示雷帕霉素靶点过度活化的分子标记物。”

 

“我们最终的目标就是，当医生面对不同患者时，能够准确地对肿瘤各方面特性进行鉴定，然后针对相应靶点选择用药从而达到真正的个体化治疗。”张宏冰说。

 

《科学时报》 (2010-12-10 B2 技术产业)