2008年7月2日， 英国著名学术期刊Nature杂志在线发表了中国科学院生物物理研究所关于神经营养因子和受体复合物结构研究方面的最新研究成果，论文题为 “Crystal structure of the neurotrophin-3 and p75NTR symmetrical complex ” 。该项研究是由生物物理研究所生物大分子国家重点实验室江涛研究员领导的课题组完成的。

 

据江涛介绍，这篇论文报道了神经营养因子3与其受体p75NTR胞外区复合物的晶体结构，揭示了神经营养因子与其受体p75NTR相互作用的方式与结构基础。

 

神经营养因子是一类对神经元的发育、存活和凋亡起重要作用的蛋白质，其成员包括神经生长因子（NGF）、脑源性生长因子(BDNF)、神经营养因子3(NT-3)、神经营养因子4(NT-4)等。神经生长因子是最早被发现的神经营养因子。1986年，Rita Levi-Montalcini就是因为发现NGF而获得诺贝尔医学奖。

 

长期以来，人们在治疗神经损伤、老年痴呆症和帕金森症等神经退行性疾病方面缺乏有效药物，动物实验及临床实验表明，神经营养因子是治疗这些疾病的最有希望的潜在药物之一，因而引起人们高度的重视并展开了深入的研究。

 

过去的研究表明，神经营养因子具有两种不同的膜蛋白受体，分别为p75NTR 受体和酪氨酸激酶受体Trk。神经营养因子通过与这两种受体的胞外区相互作用，将有关神经细胞存活和凋亡的信号传递到细胞内部，从而调控细胞的发育与凋亡。p75NTR可以与所有的神经营养因子相结合，但是p75NTR与神经营养因子的结合方式一直存在争议。此外，p75NTR与Trk之间存在协同作用， 但神经营养因子与这两种受体之间具体的相互作用方式以及详细的作用机制并不清楚。

 

据江涛介绍，在科技部、自然科学基金委和中国科学院的资助下，他们课题组对多种神经营养因子与受体开展了多年持续不断的研究，Nature发表的这篇论文，就是他们利用X射线晶体学方法解析了NT-3与p75NTR胞外区复合物的2.6埃分辨率的三维结构,并完成了一系列相关的生化研究。 这个晶体结构揭示了NT-3与p75NTR的特异性结合方式， 对于深入了解神经营养因子与p75NTR的相互机理以及神经营养因子的药物开发具有非常重要的作用。

 

江涛表示，该方向的研究已经做了几年，今后几年将沿着这个发现继续做下去。

 

江涛研究组将主要从以下三个方面进行研究：根据已有的晶体结构，设计NGF的突变体，开展突变体三维结构测定与功能分析；测定不同来源的NGF（蛇毒NGF，鼠源NGF以及人源NGF）与p75NTR (或Trk)受体复合物的三维结构，以及不同的神经营养因子（BDNF，NT-4等）与p75NTR (或Trk)受体的复合物三维结构；根据获得的这些蛋白及复合物的三维结构，结合生物化学实验，研究其作用机理，争取最终开发出一到两种特异性强、毒性低的神经营养因子突变体，作为治疗神经系统疾病的先导化合物。

 

 

1991年，江涛从厦门大学化学系毕业后，来到中科院生物物理研究所工作。1998年从生物物理研究所获得博士学位，导师为梁栋材院士和常文瑞院士。他的研究方向为利用蛋白质晶体学手段研究生物大分子的三维结构与功能关系，主要的研究对象包括生物毒素以及离子通道的结构与功能研究、神经生长因子及其受体的结构与功能研究、结构蛋白组学研究和激酶结构研究与药物设计这四个方面。江涛带领课题组先后完成了十余种蛋白质及其复合物的晶体结构与功能研究工作，发表论文二十余篇，阐明了多种重要蛋白质发挥生物学功能的结构基础，参与完成的课题“藻类捕光蛋白色素复合物的三维结构研究”2003年获北京市科学技术一等奖（第二完成人）。

 

目前，江涛承担多项国家自然科学基金项目，并为 “863”重大项目 “功能基因组和蛋白质组”子课题负责人，主持“心血管、神经与免疫系统重大疾病相关蛋白的三维结构研究”项目。

 

在采访过程中，江涛研究员诙谐地说：“我1991年就在这里工作了，这段时间我没干什么，就是解完一个又解一个不同蛋白质的三维结构。”

 

当问及这个工作是否枯燥时，江涛严肃地说：“我进入这个领域至今已有17年了，一直没有感到枯燥，每一个结构的解析都会让我非常兴奋，而完成一项工作之后，又期待着做出更好的工作。所以说，做自己喜欢的工作非常重要。”

 

这些年来，除了从事神经营养因子与受体的工作外，江涛课题组还主要进行吡哆醛激酶（pyridoxal kinase，PLK）及其复合物的晶体结构的系统研究，并做出了一些很好的工作。吡哆醛激酶在人体内负责催化维生素B6 （包括吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺）的磷酸化，使之转变为有活性的吡哆醛磷酸（pyridoxal- 5’-phosphate，PLP），后者在人体内起到关键作用。一直以来人们对该酶的催化、调控的结构基础显示了极大的兴趣，但是关于该酶的晶体结构一直未见报道。

 

2002年，江涛课题组和梁栋材课题组利用多对同晶置换法率先在国际上解析了羊脑PLK的晶体结构以及PLK/ATP复合物的晶体结构， 从而对随机催化反应机制提出了合理的解释。该项工作结果在2002年发表于著名学术期刊J. Biol. Chem.。

 

为了进一步深入了解吡哆醛激酶的作用机制，他们之后开展了吡哆醛激酶与多种底物与产物类似物复合物的晶体结构研究，并于2004年解析了多种复合物的晶体结构。根据这些结构，他们首次成功地描述了羊脑PLK在催化反应全过程中的构象变化，研究结果于2004年发表于J. Biol. Chem.。

 

“上述研究成果在国际上引起了关注，”江涛说，“法国Laurent Meijer 教授来信要求和我们合作开展吡哆醛激酶药物设计方面的研究工作。”

 

在和法国科学家合作期间，江涛课题组结晶了PLK/(R)-roscovitine复合物，并解析了该复合物的结构晶体。(R)-roscovitine 是一种细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的选择性抑制剂，是治疗癌症、神经退行性疾病、细菌感染最有前景的先导化合物之一。该合作研究结果于2005年在J. Biol. Chem.上发表了两篇论文。

 

近日在Nature发表的这篇文章中提及的蛋白-受体复合物的结构研究属于国际上的热点和难点，这项研究难度很大。同时，此项研究又是由江涛领导的课题组独立完成的，因此可以想象这项重大科学发现背后的艰辛。

 

当谈到这个重大发现背后的故事时，江涛不加思索地讲起了“团队”和“科研”传统的重要性。江涛特别提到的这两名年轻人，也是这篇论文的共同第一作者，龚勇和曹鹏博士。

 

“他们对这项工作起到了重要作用，”江涛表示。

 

龚勇博士毕业于协和医科大学，几年前从美国留学回国， 之后到江涛课题组从事博士后研究。曹鹏于2004年攻读江涛的博士研究生，2007年博士毕业留所，目前是助理研究员。

 

“这两名年轻人善于钻研，在该课题上付出了巨大的努力，为这项工作的顺利完成做出了突出的贡献。”江涛说。

 

“除团队之外，研究的传统对于做出好的工作也非常重要，”江涛说，“生物物理研究所具有从事晶体结构研究的传统，梁栋材院士上世纪60年代就领导完成了胰岛素晶体结构解析，在国际上引起了巨大的反响。正因为生物物理研究所结构研究有悠久的历史，进入了这个环境之后潜移默化之中获益匪浅。”

 

江涛认为：“正是由于生物物理研究所汇集了一批一流的人才，制度、设备和经验都很完善，所以这里处于容易出研究结果的状态。另一方面，这几年国家对科技的投入大幅增加，相信我们所以及兄弟单位今后几年一定会有更多一流的成果不断涌现。”

 

江涛说：“特别是随着国家对科研的持续越来越重视，我对今后更多更好成果的涌现充满了信心。”

 

《科学新闻》 (2008年 8月 第1期 封面故事)