小鼠体内的逆转录插入性突变（retroviral insertional mutagenesis）被证明是一种鉴别新肿瘤基因的有效工具，它可以为研究人类肿瘤提供有价值的帮助。很多逆转录病毒，例如莫洛尼氏鼠白血病病毒（Moloney Murine Leukemia Virus）能通过将其前病毒（proviruses）结合到宿主基因组中造成细胞的基因变异。细胞能从这种突变中获得有利的增殖，但同时也可能通过病毒再感染获得额外突变，并最终发展成肿瘤细胞。

 

p53和p19^ARF是两种肿瘤抑制因子，它们在人类肿瘤中常发生突变。p19^ARF能通过对抗MDM2调节的p53衰减来增强p53的转录活性。多项研究表明，p19^ARF的主要功能是激活p53，同时有数据显示它还能独立地抑制肿瘤发生。缺少p19^ARF和p53的小鼠肿瘤发生率更高。

 

荷兰和英国科学家通过研究确定了10806处逆转录病毒插入位点，其中包含超过300个肿瘤发生的基因位点（loci）。研究中，科学家们使用插入突变技术分析了p ^53-/-、p19 ^ARF-/-和野生型小鼠，以确定这些肿瘤抑制因子的不同功能，他们利用这些数据建立各个基因位点之间相互作用的网络。除此之外，研究小组还发现了可能的肿瘤抑制因子基因。

 

科学家表示，这种分析能确定大量新的潜在致癌基因以及肿瘤抑制基因，重要的是，其中很大一部分人类肿瘤基因位点的插入位置不仅限于血系统恶性肿瘤，而是包括其他多种癌症，例如肺癌、肠癌、乳腺癌和前列腺癌等。最后，科学家们表示，这些插入基因位点之间的互斥关系将有很大的临床应用空间。最近的研究显示，在肺癌中EGFR变异与KRAS变异之间是互斥的，变异的EGFR是药物吉非替尼（Gefitinib）和埃罗替尼（Erlotinib）的作用目标，但是KRAS变异的病人使用这些药物就无任何效果。因此当药物作用目标不明时，确定与治疗结果相关的非目标变异的作用能帮助我们寻找真正的作用目标，以及更好改进已有的治疗手段。

 

原文链接：http://www.cell.com/content/article/abstract?uid=PIIS0092867408004364

 

（何宏辉/编译）