作者:唐一尘 来源:中国科学报 发布时间:2019-2-22 0:0:52
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化学“图书馆”或加速新药研发

 

图片来源:IMAGINIMA/ISTOCKPHOTO

或许一种药物的发现,能相当于在亚马逊上,而不是在当地的图书馆,寻找一本书。

研究人员扫描了一个包含1.7亿分子的化学数据库——比以前的数据库大100倍——以确定一些新的化合物,用作新型抗生素和抗精神病药物发现的起点。未来一年,这种资源预计将增长到超过10亿个分子,并随着时间的推移,这将变得越来越强大。

“对于整个(药物发现)行业来说,这是一件伟大的事情。”未参与该研究的美国加州生物技术公司基因泰克计算化学家Jeff Blaney表示。他说,针对特定疾病靶点对大量不同的分子进行取样,意味着其中一种分子被证明是药物发现的成功起点的几率更高。“‘射门’次数多将会有帮助。”

为了扫描可能的药物分子,研究人员使用了“虚拟筛选技术”。该方法能评估一个潜在分子与体内蛋白质或其他生物目标结合的程度。科学家使用一种叫作分子对接程序的软件,探测分子在与目标结合时可能采取的数千种情况。然后对黏结剂进行排序,找出结合最紧密的进行实验测试。

问题是,可能的类药物分子(1063)的数量大得不可思议,与宇宙中的原子数量相当。研究人员不再关注那些可能永远不会被制造出来的分子,而是开始与化学物供应公司合作,制造出所需的化学物质数据库。

例如,乌克兰基辅的Enamine公司就从7万个小的化学模块开始,它们可以通过130种常见的化学反应相互连接。这样一来,该公司就可以建立一个包含7亿多种化合物的数据库,并可以小批量地定制这些化合物。

2016年,加州大学旧金山分校计算化学家Brian Shoichet领导的研究人员扫描了Enamine的数据库,该数据库当时包含300万个分子。他们找到了一种潜在的阿片类止痛化学物,这种物质可能没有当今阿片类药物的成瘾性。一家名为Epiodyne的生物技术公司正致力于将这种物质转化为药物。

现在,Shoichet和同事从两个目标出发筛选了1.7亿个烯胺化合物:一个聚焦于某些抗生素(例如针对AmpC β-内酰胺酶的抑制剂),另一个是多巴胺D4受体蛋白质——抗精神病药物的目标。Shoichet说,由于数据库的庞大,“我们担忧的是怎样才能找到有趣的分子,如何在噪音中发现信号”。

因此,研究人员决定先测试他们的软件能否在1.7亿分子库中找出数百种已知的靶点的抑制剂。通过使用2000个计算机处理器,他们发现得分最高的分子包括已知的抑制剂和它们的结构表亲。然后,Enamine的科学家合成了数百种此前未被识别的高分值化合物。其中,24%被发现与D4受体紧密结合,11% 的能抑制AmpC β-内酰胺酶,命中率远高于其他虚拟筛选程序。相关论文近日刊登于《自然》。

Shoichet解释说,命中率越高,最终研制出药物的可能性就越大。他表示,虚拟筛选领域的一扇门终于打开了。

赞助了该研究的马里兰州贝塞斯达国家心理健康研究所的项目官员Laurie Nadler说,除了帮助药物发现,这个不断增长的数据库还将帮助无数的基础生物学研究人员。她说,随着研究人员在人体中发现与不同疾病有关的新蛋白质靶点,他们将能够扫描公开数据库,寻找能够击中这些靶点的化合物。“虚拟图书馆的规模之大,以及它可以公开使用的事实,将对药理学和药物发现产生重大影响。”(唐一尘

相关论文信息:DOI:10.1038/s41586-019-0917-9

 

《中国科学报》 (2019-02-22 第3版 国际)
 
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