作者:曾庆平 来源:中国科学报 发布时间:2012-12-11
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癌症之谜,一朝破解?
 
新闻背景:白血病是血液、骨髓和淋巴系统非实体瘤类型的癌症,又称“血癌”,分为急性白血病与慢性白血病两大类型,病因不明。
 
2000年,全球共有25万个成人和儿童患病,其中21万人因病死亡。世界著名科学家居里夫人就是因患白血病辞世。
 
美国俄亥俄州立大学的研究人员在最新一期《细胞》子刊《癌细胞》(2012年22卷5期645~655页)上发表论文,首次揭示了白介素-15如何诱发大颗粒淋巴细胞白血病。
 
以《白介素-15异常过表达通过染色体不稳定性和DNA超甲基化诱发大颗粒淋巴细胞白血病》为题的论文在正式出版前一天被《每日科学》提前披露:“慢性炎症如何引发癌症?”
 
由于白介素-15是免疫激活中释放的众多促炎症细胞因子之一,因此其与癌症相关联的发现预示着炎症致癌假说首次在白血病中获得证实。
 
这是否意味着癌症起源之谜已经被破解?只要一种促炎症细胞因子就能引起癌症?炎症诱发的肿瘤细胞是肿瘤干细胞吗?人类从此以后是否彻底征服癌症了呢?
 
■曾庆平
 
癌症的起源一直是个谜。有人说癌症起因于慢性炎症,也有人提出癌干细胞假说,更有人推论癌症是一种返祖现象。孰是孰非,迷雾重重。
 
早在19世纪,德国医生鲁道夫·菲尔绍就观察到肿瘤中存在白细胞的现象,暗示炎症与癌症之间可能存在某种联系。可是,直到10年前仍未获得炎症致癌的明确证据。
 
如今,炎症致癌几成定论,但炎症究竟如何致癌依然是难解的谜题,那些宣称揭秘炎症致癌机理的人,因无法提供炎症诱发基因突变和染色体畸变的“铁证”而不能让人信服。
 
炎症是因 癌症是果
 
以下几组数字与癌症的起源有关:癌症病例中仅有10%属于先天性遗传病,其突变基因源自父母,不受后天环境影响,称为“种系(生殖细胞)突变”;多达90%的癌症为“体细胞突变”所致,受致癌性环境因素的诱导,不能遗传给后代,也不会传染给他人;在各种类型的癌症中,20%与长期感染形成的慢性炎症有关,还有30%由吸烟和污染(如吸入硅石或石棉粉尘)引起,另有35%来自日常生活因素,而其中20%源于肥胖。
 
病毒致癌证据可谓确凿。人嗜T淋巴细胞病毒可导致成人T细胞白血病;乙型肝炎病毒感染可发展为肝细胞性肝癌;人乳头瘤病毒能引起子宫颈癌、皮肤癌、肝门癌和阴茎癌;艾伯斯坦-巴尔病毒是伯奇氏淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和鼻咽癌的成因。
 
其他病原体感染所致慢性炎症引起癌症的病例在临床上也屡见不鲜。例如,幽门螺杆菌感染与胃癌及黏膜性淋巴组织淋巴瘤有关;血吸虫科寄生虫感染能引起膀胱癌;肠杆菌科细菌感染能诱发结肠癌。
 
有趣的是,吸烟也可激发蛋白激酶(IKKb和JNK1)依赖的炎症反应导致肺癌;硅石或石棉则通过激活白介素-1β等促炎症细胞因子引起肺癌;肥胖可活化白介素-6和肿瘤坏死因子α诱发慢性炎症促进肝癌发生。
 
炎症致癌没那么简单
 
“踏破铁鞋无觅处,得来全不费工夫”,这句话用来形容此次白血病病因的发现非常贴切,因为困扰人类多年,堪称“千古之谜”的极其复杂的癌症病因,竟然被一个并不复杂的小实验所破解,而启发其研究思路的线索仅仅是发现白介素-15在白血病患者中高表达。
 
让我们看看这个简单实验是如何进行的。从普通小鼠体内分离出大颗粒淋巴细胞,将这些淋巴细胞暴露在白介素-15中进行离体培养,收集含有白介素-15诱生的非整倍染色体的培养细胞,并将其移植给天生免疫缺陷的裸鼠,经过6个月后裸鼠因患白血病死亡。
 
分析显示,白介素-15通过激活癌基因上调极光激酶表达,从而引发遗传不稳定性,导致染色体中心粒异常及非整倍体化。同时,白介素-15还通过信号转导途径阻遏小RNA功能,促进DNA甲基转移酶过表达,使抑癌基因启动子发生甲基化失活。
 
白介素-15的神奇之处在于它可以“身兼数职”,既能单独诱导染色体畸变,又能同时激活癌基因和灭活抑癌基因,而这些变化无一不是癌症的直接诱因。
 
“一因多效”或“多因一效”
 
促炎症细胞因子如此之多,为何白血病的发作只伴随一个IL-15的显著升高?这种单因子炎症介质是否足以诱发白血病?从这篇论文所报道的结果来看,答案似乎是肯定的。不过,作者并没有找到白介素-15升高的原因,它可能与感染导致的炎症有关系吗?假如有关,那就不仅是白介素-15升高了,而是全身免疫激活。
 
再进一步讲,辐射或诱变剂是否也会通过诱发炎症引起白介素-15的异常升高?这项研究并未涉及此问题,尚待进一步厘清。在分离大颗粒淋巴细胞时,作者既未区分分化体细胞与未分化干细胞,也未对干细胞进行生物标记鉴定,不能完全排除混入造血干细胞的可能,否则将颠覆“干细胞转化致癌”成见。白介素-15是否也能诱发其他癌症(如实体瘤)?对此,目前还没有答案。不过,实体瘤与白血病的最大区别在于瘤体的生长涉及血管新生和组织增生。
 
炎症诱发缺氧致瘤假说认为,促炎症细胞因子诱导一氧化氮暴发,而过量一氧化氮除诱发基因突变外,还与氧竞争结合血红蛋白及细胞色素c氧化酶导致代谢性缺氧,促进线粒体再生、新血管形成和组织细胞增殖,最终陷入无限制性生长的恶性循环。
 
支持这一假说的实验证据有:一氧化氮与活性氧反应产生的过氧化亚硝酸盐被证明是一种内源基因诱变剂;异常增生组织内血液含氧量低,促炎症细胞浸润严重;血管内皮生长因子抗体使血管新生受阻及缺氧应激加剧,不仅不能抗肿瘤,反而促进肿瘤转移。
 
免除放化疗不再是梦
 
今后治疗白血病,除放化疗和骨髓移植外,还有其他治疗方法可供选择吗?这篇论文至少在动物模型上展示了这种可能性:新疗法可确保药物处理组在130天内全部存活,而对照组在60~80天内已全部死亡。
 
该疗法利用蛋白酶体抑制剂硼替佐米解除癌基因活化导致的小RNA阻遏作用,由此阻断甲基化效应并治愈白血病。该药已于2003年5月由美国食品药品监督管理局批准用于多发性骨髓瘤治疗。
 
硼替佐米是蛋白质降解抑制剂,由于专门靶向被癌基因阻遏的小RNA,因而不影响正常细胞功能。相反,常规化疗药通过抑制核酸合成杀死细胞,但不能区分正常细胞与肿瘤细胞。换句话说,硼替佐米若取代常规化疗药将大大降低抗癌药的副作用。
 
假如探明了炎症的源头为病原体感染,那么只要采取抑毒、抗菌或杀虫等简单治法就能杜绝此类白血病的发生。改变不良生活习惯(如戒烟、节食减肥),远离辐射、污染物和致癌剂,也能在很大程度上降低炎症致癌的风险。
 
当科学家追踪到癌症源头之时,就是人类彻底攻克癌症之日。这一天的到来,相信并不遥远。
 
(作者系广州中医药大学教授,美国植物生物学者学会会员)
 
《中国科学报》 (2012-12-11 第5版 生物周刊)
 
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