周其林在中科院作《手性催化剂的设计合成》报告。
□本报记者 张双虎
手性是自然界与生命休戚相关的基本属性之一。近年来，人们对单一手性化合物及手性功能材料的需求推动了手性科学的蓬勃发展，手性物质的合成与医药、农药、精细化工和材料科学的密切关系也显示出重要的应用前景。
在国家自然科学基金的支持下，中国科学院院士、南开大学教授周其林领衔，中国科学院化学研究所研究员范青华等人组成的课题组对用于高对映选择性有机反应的新型手性催化剂进行了研究。
4年来，研究者设计合成了一系列高选择性的手性配体和催化剂，其中螺环型手性配体已成为优势手性配体之一；他们发展了多个高选择性的不对称催化反应，并发展了手性催化剂负载化、分离回收新方法。该研究成果获专利3项。在不久前举行的项目验收会上，该项目被专家组评为优秀。
右手和镜中的左手
如果你注意观察过你的手，你会发现你的左手和右手看起来似乎一模一样，但无论你怎样放，它们在空间上却无法完全重叠。
现在，伸出你的左手，把它放在镜子前面，然后再把右手也放在旁边。你会发现，右手与左手在镜中的像才真正完全一样——你的右手与左手在镜中的像在空间上可以完全重叠在一起。实际上，你的右手正是左手在镜中的像，反之亦然。
奇妙的是，这也是生命过程中的特性之一。比如，生命的基本组成要件——碳元素，碳原子在形成有机分子的时候，4个原子或基团可以通过4根共价键形成三维空间结构。由于相连的原子或基团位置不同，它会形成两种分子结构。这两种分子结构会像人的左右手一样，看上去一模一样、互为对应。但在空间上，不管将它们怎样旋转都不会重合。它们拥有独特相关的物理、化学性质，从分子的组成形状来看，却依然是两种分子。
生命体系的大部分基本单元都是手性分子，其所涉及的生命过程及相互作用也大多以手性方式进行。因此，具有生物活性的物质，如手性药物的对映体都以不同方式参与生命过程并对生物体产生不同的作用效果。
“完美合成化学”的重要途径
低成本、高药效的手性药物开发为不对称催化合成的发展提供了巨大的吸引力，其广阔的市场需求更是不对称催化发展的强劲动力。
人工合成是获得手性物质的主要途径。外消旋体拆分、底物诱导的手性合成和手性催化合成是获得手性物质的三种方法，其中，手性催化合成方法被公认为学术和经济上最为可取的手性技术，因而得到广泛的关注和深入的研究。因为一个高效的手性催化剂分子可以诱导产生成千上万乃至上百万个手性产物分子，达到甚至超过了酶催化的水平。
2001年，瑞典皇家科学院将诺贝尔化学奖授予了三位从事手性催化研究的科学家Knowles、Noyori和Sharpless，这彰显了这个领域的重要性以及对相关领域如药物、新材料等的影响。
在谈到手性催化研究时，Noyori指出：未来的合成化学必须是经济的、安全的、环境友好的以及节省资源和能源的化学，化学家需要为实现“完美的反应化学”而努力，即以100%的选择性和100%的收率只生成需要的产物而没有废物产生。
但手性催化合成作为实现“完美合成化学”的重要途径之一，目前还有许多科学问题有待解决。
合成化学家面临的挑战
“我们的目的是设计、合成具有高活性和高选择性的新型手性催化剂。”周其林对《科学时报》记者说，“但目前的难点还是如何兼顾催化剂的普适性和选择性的问题。”
在不对称催化合成方法学研究中，手性配体及催化剂的设计合成是最为关键的问题，也是国际上最为活跃的研究领域之一。
近年来，不对称催化合成领域取得了很大的进展，各类手性配体及催化剂已达数千个，但还存在许多问题。如，手性催化剂大部分只对特定的反应、甚至特定的底物有效，没有广泛适用的万能手性催化剂，而且多数手性催化剂转化数较低，稳定性不高，难以回收和重复使用等等。
因此，如何设计合成高效、新型的手性催化剂，探讨配体和催化剂设计的规律，解决手性催化剂的选择性和稳定性，以及研究手性催化剂的设计、筛选、负载和回收的新方法，发展一系列重要的不对称反应是该研究领域面临的新挑战。
周其林说：“具有广泛适用性的手性配体和催化剂非常少，通常是一种手性催化剂仅对一个不对称合成反应、有时甚至只对一类反应底物有效，所谓‘优势手性催化剂’极其稀少。”
针对这一情况，研究人员设计了一类全新的手性螺环配体骨架结构，从这个配体骨架出发，合成了一系列手性螺环双膦配体、单膦配体、膦氮配体、双氮配体及其催化剂。这些手性配体及其催化剂在催化氢化、碳—碳键形成、碳—杂原子键形成等许多不对称合成反应中都表现出优秀的催化活性和手性诱导效果。这些研究表明，手性螺环催化剂是一类“优势手性催化剂”。
科学基金布局手性合成研究
手性催化剂的研究目前还缺少系统的理性指导以及规律性可循，手性催化剂及高效催化反应的开发大都凭借经验、运气和坚持不懈的努力。因此，要实现手性催化反应的高选择性、高效率，需要从基础研究入手，通过理论、概念和方法的创新，解决这一挑战性问题。
上世纪80年代，我国科学家就开始注意到手性合成这一重要研究方向，并陆续有出色的成果出现。国家自然科学基金委员会适时组织了我国化学和生物学两个学科的研究人员，集中力量在手性药物的化学和生物学领域开展基础研究。
国家自然科学基金“九五”计划期间，由中国医学科学院药物研究所和中国科学院上海有机化学研究所的黄量与戴立信两位院士主持的国家自然科学基金“九五”重大项目——“手性药物的化学与生物学研究”批准立项，经过4年努力，该项目在黄皮酰胺、丁基苯肽、羟甲芬太尼和异硫氰基羟甲芬太尼等手性化合物及所进行的促智、抗细胞凋亡、抗老年痴呆、抗血栓形成以及镇痛作用的持续性和成瘾性等多方面研究，取得系列重要发现，为推动我国具有自主知识产权的手性药物研发积累了经验。
国家自然科学基金“十五”计划期间，由中国科学院院士、中国科学院上海有机化学研究所研究员林国强主持的“手性与手性药物研究中的若干科学问题研究”重大项目，联合了中科院上海有机所、兰州大学、北京大学、四川大学、中国人民解放军军事医科院、中科院成都有机所等多家单位共同进行研究。该项目发展了构筑手性合成砌块的新方法，并用于合成了一系列具有药用价值的天然产物及类似物；设计合成了硫代瞵酰胺类手性配体和含有酚羟基的手性瞵化合物；实现了非对称酮的不对称直接的区域选择性和对映选择性控制，结合反应机理研究，完成了具有自主知识产权的抗HIV新药的临床前研究；同时，该项目还建立了几种手性配体及金属催化剂的负载化新方法以及“均相催化—液/液两相分离”催化剂分离回收新方法。
此外，国家自然科学基金还资助了一系列关于手性合成方面的重点和面上项目。2002年，周其林承担的重点项目“新型手性催化剂研究”就围绕手性催化剂的设计、合成与筛选，手性催化剂的活性、选择性、稳定性等关键问题进行了深入的研究，并取得重要成果。
2006年，周其林和中国科学院化学研究所研究员范青华等人合作申请的重点项目“用于高对映选择性有机反应的新型手性催化剂研究”得到基金委的资助。4年中，他们系统考察了影响手性催化剂活性、选择性和稳定性的控制因素。设计合成了一系列高选择性的手性配体和催化剂，其中螺环型手性配体具有广泛的适用性。该研究发展了多个高选择性的不对称催化反应，并取得了目前最高的催化效率和对映选择性。项目还发展了手性催化剂负载化、以及分离回收新方法。
“（我们）已经研制出几类手性催化剂，这些催化剂在不对称氢化、碳—碳键形成和卡宾插入等反应中都获得了很高的催化活性和对映选择性，催化剂还被应用于多种手性药物中间体的合成。”周其林说。
《科学时报》 (2010-7-5 A4 科学基金)
