本期关注：艾滋病疫苗研究何去何从

 

今年9月，美国Merck公司终止了一个被寄予厚望的艾滋病候选疫苗的人体试验，艾滋病研究因此遭受重大挫折。

 

11月7日，一个以艾滋病疫苗为主题的研讨会在美国西雅图召开，Merck公司和艾滋病疫苗试验联盟公布了疫苗临床试验的分析结果。试验结果显示，该疫苗无效；而且，接受疫苗的试验者甚至可能会增加对艾滋病病毒的易感性。

 

在12月1日世界艾滋病日来临前夕，我们特约中国医学科学院/北京协和医学院艾滋病研究中心主任、国家“973”计划艾滋病研究项目首席科学家张林琦，就有关话题进行了深度解读。

 

艾滋病疫苗研究为何屡战屡败

 

用“望山跑死马”和“跟着感觉走”来通俗描述当前的艾滋病疫苗研发现状，是比较客观的

 

张林琦 中国医学科学院/北京协和医学院艾滋病研究中心主任、国家“973”计划艾滋病研究项目首席科学家

 

9月18日，被科学界广泛寄予厚望的艾滋病候选疫苗——复制缺陷型Ad5腺病毒载体疫苗（简称Ad5载体疫苗）Ⅱb期临床试验宣告失败。

 

一次致命打击

 

这个消息让世界各地的艾滋病疫苗研究人员感到震惊。美国《科学》杂志称：“AIDS疫苗的研究遭到了一次致命打击。”

 

该项试验的疫苗由美国Merck公司研制提供，由美国国立卫生研究院过敏症和传染病研究所、艾滋病疫苗试验联盟及美国Merck公司三方合作在北美和南非先后进行。

 

科学界曾对该疫苗寄予了极大期望，因为它是用全新方法研制的，不像绝大多数传统疫苗那样激活针对HIV的抗体，而是专门诱导体内免疫系统的杀伤T淋巴细胞反应，并且此前在猴子身上显示出的良好免疫效果令人鼓舞。科学界曾乐观地认为，即使这种疫苗无法保护接触者不被感染，至少可以降低艾滋病病毒在感染者体内的复制速率及其复制水平。

 

但此疫苗没有在人体内显示出期望的效果，的确令科学界十分惊讶和失望。

 

目前，导致该疫苗失败的原因还不清楚，需要全面分析试验数据后才能得出确切结论。

 

现在，世界范围内进入临床试验的艾滋病疫苗有30余种，大多处在Ⅰ期至Ⅱ期临床试验阶段。疫苗的种类包括腺病毒载体疫苗、痘病毒载体疫苗、DNA载体疫苗等。绝大多数疫苗的设计思路与Ad5载体疫苗大同小异，均以诱导杀伤T淋巴细胞反应为主要目标。我国目前开展的艾滋病疫苗策略，其中一部分也是诱导T细胞免疫。Ad5载体疫苗的失败，意味着采取这类技术策略的艾滋病疫苗前景黯淡。科学家们急需新的思路和方法，来重新规划和制定新的研究策略和方向。

 

为何屡战屡败

 

至今还没有一种艾滋病疫苗被试验证明能够预防和治疗艾滋病。为什么艾滋病疫苗研究屡战屡败呢？原因是多方面的。

 

艾滋病病毒的高度变异性给疫苗研制带来重重困难。艾滋病病毒是靠感染人体并在体内大量复制而繁衍生存的。病毒在自我复制过程中，不是100%精确，导致所复制的病毒在基因和蛋白序列方面与最初的病毒不同。一个候选疫苗从开始研究到开始大规模的临床试验往往需要几年的时间，而此时疫苗的效力也许已经和艾滋病病毒在基因的蛋白序列上不相匹配了。

 

艾滋病病毒不仅仅在不同地区、不同个体之间大相径庭，而且在同一个体内也具有多样性。这就使免疫系统很难对机体内所有的艾滋病病毒产生有效的免疫反应。虽然免疫反应可能对一些病毒有效，但仍有许多其他病毒可以“逃逸”免疫反应的识别和抑制。感染者体内病毒也可能因变异而产生对抗病毒药物的耐药性。我们现在并不清楚艾滋病疫苗是否对感染者体内不同的病毒都具有保护作用，如何研制广谱艾滋病疫苗是科学界面临的最大挑战。

 

这次失败的疫苗曾在猴子试验中取得非常明显的免疫保护效果，即它不仅能防止猴子不被感染，而且即使是被感染了，疫苗也可以降低猴子体内的病毒水平，但为什么动物身上这么好的反应却在人身上没有呢？

 

我们应当看到，动物模型本身就是一种模型，猴子在各方面虽然都十分接近人，但它毕竟不是人。任何动物模型本身都有缺陷，所反映出来的生物学现象和机制并不完全和人一致，只能是一个参考。目前，我们仍然还没有找到一个理想的、可以信赖的动物模型，这也成为制约艾滋病疫苗研究的一个瓶颈。

 

此外，科学家们对免疫反应与疾病进程的相关性了解不足，艾滋病病毒的传播和发病机制尚未被完全阐明等，都使得艾滋病疫苗的研发缺乏准确和可靠的科学基础。用“望山跑死马”和“跟着感觉走”来通俗描述当前的艾滋病疫苗研发现状，是比较客观的。

 

不言放弃

 

目前，艾滋病在全球流行，极具破坏性。联合国艾滋病规划署和世界卫生组织联合发布的最新报告指出，仅2006年，全球就有290万人死于艾滋病，430万人感染艾滋病病毒。全球现有感染总人数高达3950万人。尽管艾滋病防治应该是全方位的，包括教育、预防、治疗和关怀等，但是研制一种安全、有效的预防性疫苗是终结该疾病流行的唯一有效途径。我们不能因为Ad5载体疫苗的失败而放弃艾滋病疫苗研究。

 

理想的预防性疫苗应该是安全、有效、实用和经济的。

 

在疫苗研究技术路线和策略的选择上，Ad5载体疫苗的失败，提示我们下一步重点应放在诱导艾滋病病毒抗体产生的疫苗研制，或者诱导细胞介导免疫反应与诱导抗体产生两种作用叠加的疫苗研制上。同时，要找到一个能够最真实反映疫苗保护效力的动物模型。国际合作也应着眼于候选疫苗的设计和临床前功效的测试，从而在质量和数量上选择最好的候选疫苗进入人体试验，避免目前艾滋病疫苗研发过程中不必要的重复和仓促上马人体试验的巨大浪费。

 

全社会和科学家们一定要清醒认识到，发展一个有效的艾滋病预防疫苗是一项长期的、充满挑战性的工作，艾滋病疫苗领域的研究需要更多的革新，需要新颖、大胆的思路和方法，包括借鉴其他研究领域的成果和思路。

 

今年，科技部批准启动“973”项目“人类免疫缺陷病毒生物学和免疫应答机制研究”。该研究针对国际上艾滋病基础和临床研究的重点和难点，结合我国艾滋病的特点，将对HIV生物学和人体免疫应答机制及两者之间的相互作用关系展开系统研究和有重点的探索，通过在分子水平上解析HIV和免疫系统的相互作用关系，鉴别和阐明免疫反应中有效免疫应答的分子基础等。项目的主要目的，就是为艾滋病药物和疫苗的研发提供坚实的理论基础和科学方法。

 

艾滋病疫苗研制再难，也需要全世界的科学家们继续深入地探索下去。科学的道路从来就没有过一帆风顺，只有那些拥有强烈责任心和执著信念、脚踏实地、勇于创新、不畏失败的人，才能通过科学的方法，最终战胜艾滋病病毒。希望用此精神食粮，与奋斗在艾滋病疫苗研发领域的同仁们，在这极其困难的时刻共勉。