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组蛋白高度乙酰化可打乱核心基因调控结构
作者:小柯机器人 发布时间:2019/12/2 13:48:31

美国国立卫生研究院Javed Khan、Berkley E. Gryder等研究人员合作发现,组蛋白高度乙酰化能够打乱横纹肌肉瘤中的核心基因调控结构。该研究成果发表于2019年11月29日出版的《自然—遗传》杂志。

研究人员定义了横纹肌肉瘤的核心调节回路,并确定了关键的核心调节转录因子(CR TF)依赖性。这些CR TF可以构建具有最高组蛋白乙酰化水平的超级增强子(SE),但自相矛盾的是,相同的SE也包含最多量的组蛋白去乙酰化酶。

研究人员发现高度乙酰化选择性地终止CR TF转录。为了研究这种表型的体系结构决定因素,研究人员使用体系结构(AQuA)HiChIP的绝对定量,揭示了天然SE接触的侵蚀以及涉及组蛋白乙酰化接触的异常扩散。高度乙酰化作用可从核心调控遗传元件中去除RNA聚合酶II(RNA Pol II),并去除RNA Pol II相分离,但不会去除BRD4相分离。

这项研究确定了平衡组蛋白修饰状态从而维持SE结构与CR TF转录的SE特异性需求。

据介绍,CR TF参与协调SE的位置,从而激活指定细胞的基因网络的转录,并且在促进癌症中至关重要。

附:英文原文

Title: Histone hyperacetylation disrupts core gene regulatory architecture in rhabdomyosarcoma

Author: Berkley E. Gryder, Silvia Pomella, Carly Sayers, Xiaoli S. Wu, Young Song, Anna M. Chiarella, Sukriti Bagchi, Hsien-Chao Chou, Ranu S. Sinniah, Ashley Walton, Xinyu Wen, Rossella Rota, Nathaniel A. Hathaway, Keji Zhao, Jiji Chen, Christopher R. Vakoc, Jack F. Shern, Benjamin Z. Stanton, Javed Khan

Issue&Volume: 2019-11-29

Abstract: Core regulatory transcription factors (CR TFs) orchestrate the placement of super-enhancers (SEs) to activate transcription of cell-identity specifying gene networks, and are critical in promoting cancer. Here, we define the core regulatory circuitry of rhabdomyosarcoma and identify critical CR TF dependencies. These CR TFs build SEs that have the highest levels of histone acetylation, yet paradoxically the same SEs also harbor the greatest amounts of histone deacetylases. We find that hyperacetylation selectively halts CR TF transcription. To investigate the architectural determinants of this phenotype, we used absolute quantification of architecture (AQuA) HiChIP, which revealed erosion of native SE contacts, and aberrant spreading of contacts that involved histone acetylation. Hyperacetylation removes RNA polymerase II (RNA Pol II) from core regulatory genetic elements, and eliminates RNA Pol II but not BRD4 phase condensates. This study identifies an SE-specific requirement for balancing histone modification states to maintain SE architecture and CR TF transcription.

DOI: 10.1038/s41588-019-0534-4

Source: https://www.nature.com/articles/s41588-019-0534-4

期刊信息

Nature Genetics:《自然—遗传学》,创刊于1992年。隶属于施普林格·自然出版集团,最新IF:25.455
官方网址:https://www.nature.com/ng/
投稿链接:https://mts-ng.nature.com/cgi-bin/main.plex