作者:杨晓等 来源:《发育细胞》 发布时间:2011-3-21 17:01:35
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Smad4缺陷可导致新生小鼠脑血管不稳定
 
军事医学科学院生物工程研究所/蛋白质组学国家重点实验室杨晓研究员领导的课题组,在最新一期的《发育细胞》(Developmental Cell)杂志上发表了题为“Endothelial Smad4 maintains cerebrovascular integrity by activating N-cadherin through cooperation with Notch”的研究论文,揭示了胚胎发育后期脑血管完整性维持的新机制。
 
论文的通讯作者为杨晓研究员和兰雨副研究员。论文的第一作者为李芳菲副研究员、兰雨副研究员和王友亮副研究员。此外,重庆医科大学王亚平教授、中国科学院动物所孟安明院士、第四军医大学韩骅教授的课题组也参与了此项研究。
 
脑血管功能异常与新生儿颅内出血和成人脑中风密切相关。脑血管的内皮细胞通过与周细胞相互作用维持脑组织微循环的高度稳定。最近的研究揭示了周细胞维持血脑屏障和微血管稳定性的生理功能,然而,人们对内皮细胞-周细胞相互作用的遗传调控机制仍然知之甚少。
 
该研究利用条件基因敲除技术建立了首例脑血管内皮细胞特异性基因敲除小鼠,发现脑血管内皮特异性Smad4基因敲除导致小鼠因颅内出血死于围产期。该小鼠脑血管的主要缺陷包括:血管扩张、血管瘤、血脑屏障功能下降等。研究发现Smad4基因缺陷不影响脑血管内皮细胞的分化,但影响内皮细胞-周细胞间的相互作用。进一步的机制研究发现,Smad4通过与Notch的胞内段共同结合在N-cadherin启动子的RBP-J结合位点发挥对N-cadherin的转录调节作用,进而稳定脑血管内皮细胞-周细胞的相互作用并维持脑血管的完整性。
 
上述研究证明了作用于内皮细胞的TGF-/Smad4信号可以促进周细胞的黏附,调节内皮细胞和周细胞间的相互作用,阐明了一种围产期脑血管完整性维持的全新机制,对推动周细胞和神经血管领域的研究具有重要价值。该研究建立了一种新型的新生儿颅内出血的遗传修饰小鼠模型,为人类相关疾病的病理生理和发病机制研究提供了新的理论基础和动物模型。
 
同一期的《发育细胞》配发了由罗彻斯特大学医学中心的Berislav V. Zlokovic教授撰写的特邀评述(preview)“Lack of Smad or Notch Leads to a Fatal Game of Brain Pericyte Hopscotch (Developmental Cell, 2011;20:279-280)”,高度评价了这一发现的基础理论价值和临床指导意义。(来源:生物通)
 
 
 
 
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