作者:Mark A. Lemmon 来源:《细胞》 发布时间:2010-9-2 15:52:45
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科学家评述关键细胞信号转导酶
 
受体酪氨酸蛋白激酶(Receptor tyrosine kinases,RTKs)是细胞信号转导进行的关键信号酶,在生长因子调控细胞生长、发育与功能的过程中起着重要的生理作用。6月25日的Cell杂志上,来自宾州大学医学院和耶鲁大学医学院的两位科学家发表了综述文章:Cell Signaling by Receptor Tyrosine Kinases,总结了近期在RTKs研究方面的重要进展。这篇文章也是近期最受关注的Cell文章之一。
 
蛋白激酶可被分成酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶,酪氨酸激酶可被再分成约30个家族,各自介导各种生物学反应。酪氨酸激酶是最大的一类酶联受体,它既是受体,又是酶,能够同配体结合,并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。
 
在这篇综述中,两位科学家指出,近期获得的有关RTKs的结构研究成果揭示出,这种激酶在生长因子配体活性方面的出乎意料的多样性。研究人员惊讶的发现RTKs通过配体结合诱导二聚物的方式具有多样性,而且与此相关的细胞内酪氨酸激酶位点的激活机制也是多种多样的。
 
科学家指出,随着对这些机制细节的深入了解,将为治疗性对抗癌症和其它疾病中病理RTK突变提出重要的关联解释,当然目前我们还需要进一步的研究分析,更加深入的了解这一负责的信号网络,以及了解这些信号网中的变动是如何翻译成细胞应答的。
 
除此之外,近期有关RTKs的研究成果也不少,来自哈佛大学,麻省总医院等处的研究人员发现了酪氨酸激酶生长因子受体家族成员之一:MET基因被靶向治疗药物激活并产生耐药,这揭示了分子靶向治疗药物耐药的原因,对于肺癌靶向治疗具有重要意义,研究人员证明通过抑制MET基因的扩增,可以使肺癌靶向治疗的有效率从71%提高到93%。
 
研究人员发现了MET在肺癌靶向治疗产生耐药性方面的重要作用,MET基因位于染色体7q31,编码分子为190KD的跨膜糖蛋白,属酪氨酸激酶生长因子受体家族成员,其蛋白产物为肝细胞生长因子受体(HGF),与细胞的增殖能力有关。2007年Science杂志的一项成果表明,针对EGFR的靶向治疗药物EGFR-TKIs(易瑞沙、特罗凯)获得性耐药与MET基因扩增相关。
 
这项研究中,研究人员同样发现MET基因扩增能激活ERBB3/PI3K/AKT信号途径,引发对EGFR激酶抑制因子的耐药性,而且MET配基HGF也能诱导耐药性,但这个过程是通过GAB1信号途径实现的。
 
研究人员利用高通量FISH等实验分析,证明了用药抑制MET基因的扩增,可以使肺癌靶向治疗的有效率从71%提高到93%,这对于肺癌靶向治疗具有重要意义。
 
另外来自中科院上海生命科学院、上海交通大学医学院健康科学研究所的研究人员发现了酪氨酸蛋白激酶Btk转录调节的新机制:组蛋白乙酰转移酶p300介导的组蛋白乙酰化正调,而组蛋白去乙酰化酶1介导的组蛋白去乙酰化负调Btk转录及表达。这些结果拓展了对Btk调节及其功能的认识,并有益于对相关疾病的研究。
 
酪氨酸蛋白激酶Btk在B细胞受体信号传导中起重要作用。Btk基因突变导致人与小鼠发生免疫缺陷。该项研究揭示了Btk转录调节的新机制—组蛋白乙酰转移酶p300介导的组蛋白乙酰化正调,而组蛋白去乙酰化酶1介导的组蛋白去乙酰化负调Btk转录及表达。同时,该研究发现Btk蛋白可以发生乙酰化修饰,Btk蛋白的乙酰化可通过蛋白激酶Lyn影响Btk蛋白磷酸化。这些结果拓展了对Btk调节及其功能的认识,并有益于对相关疾病的研究。
 
蛋白乙酰化由乙酰转移酶和去乙酰化酶动态调节。进一步的研究发现体内与体外B细胞激活有意义的诱导细胞内乙酰转移酶活性增加,但是去乙酰化酶活性并不降低,这一结果揭示了B细胞激活诱导的(组蛋白和非组蛋白)乙酰化是如何调节的。这一结果亦有助于研究其他免疫细胞(如T细胞)激活的乙酰化调节。(来源:生物通 万纹)
 
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