作者:Emmanuelle Passegué 来源:《细胞—干细胞》 发布时间:2010-10-13 15:11:06
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新发现或可解释年龄相关血液病
 
加州大学的一个研究小组发现了造血干细胞容易发生可导致成人白血病的基因突变的关键原因。他们认为这一发现解释了一些年龄相关的血液性疾病的病因。该研究被报道在《细胞—干细胞》(Cell Stem Cell)杂志上,《细胞—干细胞》(Cell Stem Cell)及《细胞》(Cell)对其进行了综述。
 
科学家们认为该研究打开了对成人白血病分子基础理论的新前沿研究。它揭示了哪种成体干细胞更易于累积致死性突变。这一发现同时有可能为降低实体瘤化疗导致患白血病的风险提供一种治疗策略。
 
骨髓造血干细胞胞可生成人体所有类型血细胞,例如红细胞、白细胞和血小板。在胎儿发育过程中干细胞专门化或是分化成为各种细胞类型。在整个生命过程中,它们不断地重复这一过程以代替衰老或衰竭的血细胞。这类细胞群亦可以持续的自我更新。同大多数成体血细胞一样,造血干细胞在静止期不发生分化或自我更新。这样可以减小细胞呼吸所产生的压力以及DNA复制的错误,但有可能导致DNA损害。
 
研究人员对细胞培养物和小鼠进行了试验研究以确定是否静止期的造血干细胞比增殖细胞更有可能在损伤DNA修复过程中发生基因突变。虽然研究证实DNA修复过程缺陷与癌症发生密切相关,但对其机制尚知之甚少。
 
研究组证实静止期及增殖造血干细胞均存在一种保护机制确保暴露在电离照射下或是大阳、X射线等条件下的细胞能够存活。然而,研究者发现存活的静止期及增殖造血干细胞启动了不同的DNA修复机制。增殖造血细胞通过同源重组进行DNA修复,发生突变的风险很小。相反,静止期细胞是通过一种非同源末端连接(NHEJ)方式介导DNA修复,可导致双链断裂DNA的错误修复。这种易错性修复可导致染色体缺失、插入或是异位导致基因组失稳而造成血细胞生成异常。研究同样证实静止期细胞只能选择易错性NHEJ机制是因为细胞周期限制了参与DNA修复的分子。
 
“我们的研究结果表明静止期是一把双刃剑,可保护造血干细胞免受细胞压力但是却使得它们更易于在DNA损伤后发生突变,”加州大学 Eli and Edythe Broad Center再生医学和干细胞研究的成员,(血液/肿瘤科)医学副教授Emmanuelle Passegué博士说。,“一直以来,研究者认为造血干细胞必须增殖才会发生突变导致肿瘤发生,我们的研究证实这种认识是错误的。”
 
虽然静止期细胞的修复机制是有缺陷的,但在进化过程中对人类是无害的。Passegué说“在有性生殖时期,造血干细胞系统可以支撑生物体完成基因组的传递。静止期造血干细胞能够快速进行DNA修复,并且获得可引起基因组失稳的突变几率是非常微小的。”她认为问题的发生与年龄有关,因为细胞终其一生都要应对X射线、药物及化疗所引起的各种损伤和影响。
 
此外她认为她们的发现可能为降低实体瘤化疗致患白血病的风险提供一种新策略。“在使用DNA损伤试剂前使用例如G-CSF和前列腺素的药物可诱导造血干细胞增殖,”她说:“这样可以促进DNA精确修复,减少发生白血病的危险。”她正在与加州大学临床研究者谈论这种可能性。
 
“我们的发现也许能更好地推动人们去献血,”虽然目前她的理论仍是一种推测性,她认为放血是一种使造血干细胞群保持活性或增殖状态的好方法。(来源:生物通 何嫱)
 
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