作者:赵永新 吴月辉 来源:人民日报 发布时间:2012-12-3 15:58:46
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寻找乙肝病毒受体:一场跑了五年的“马拉松”
 
 
按照研究所的章程,只有5年时间,如果做不出来,实验室就得关门。所长问:“你一定要做这个最难的课题吗?”
 
北生所所长、美国科学院院士王晓东至今记得2007年10月底,李文辉刚到研究所时他俩的一段谈话——
 
“我可以做点容易的东西,这样的课题很多,也容易发表论文。但我想做HBV受体,这是这个研究领域最难也是最亟须解决的问题,但很可能做不出来。”
 
“我一贯支持大家研究最有难度、最有价值的科学问题,但也要考虑研究所的章程——5年必须通过国际同行评估。如果5年之内做不出来,你的实验室就得关闭。你一定要做这个最难的课题吗?”
 
“不管那么多了,我就做它了。”
 
李文辉之所以这样毫不犹豫,缘于他早年的一段实习经历。
 
1993年,他在兰州医学院预防医学系上大四,被分到附属医院的传染病科实习。那时传染病科主要的病人就是乙肝患者,李文辉每天上午跟老师查房,病人痛苦而无助的表情深深地刺激着他。更让他难受的是,因为倡导保护性医疗,老师告诫他们:即使知道肝炎会发展成肝硬化、肝癌,也不能把这个真相告诉患者!
 
一次,李文辉耐不住一位患者的恳求,把真相告诉了她。老师知道后,对他进行了严厉的批评。
 
从此,无论是在兰州生物制品研究所念硕士,还是在中国协和医科大学(中国医学科学院) 读博士,李文辉念念不忘当年的情形。他想:中国的乙肝患者这么多,而又缺乏有效的药物,我们应当去面对它、解决它!
 
2001年,李文辉到美国哈佛医学院从事博士后研究,从事艾滋病病毒(HIV)研究。2003年初,当他从新闻中得知国内SARS病毒暴发的消息后,心里非常焦急。在实验室主任的支持和带领下,李文辉和在哈佛医学院工作的其他同事,包括妻子隋建华,很快投入到SARS病毒相关的研究中去。经过半年多夜以继日的奋战,他们关于SARS病毒受体的论文发表在《自然》杂志上,让同行刮目相看。
 
SARS病毒来去匆匆。随后几年,他继续从事HIV等病毒的研究。但在内心深处,他想的还是HBV。2007年秋,已可独立申请课题的李文辉跟爱人商量:“我要回国,研究HBV受体。”
 
“只要你自己考虑清楚了,我支持。”隋建华想都没想就同意了。因为,无论是她还是他,当初出国就是希望能开阔眼界、提高本领,然后回国做点有意义的事。何况她更知道:研究乙肝病毒是丈夫始终的心愿。
 
由于当时隋建华在哈佛医学院还有课题没有完成,李文辉就告别爱人和刚出生三个月的孩子,一个人回到北京,加盟刚创办两年的北生所,向心中的目标进发。
 
当然,他并不是不知道做HBV受体研究的挑战性。
 
早在上世纪60年代,国外的科学家就发现了HBV。40多年来,全球多个知名科研机构的顶尖科学家都在寻找HBV受体,各种学术期刊上也发表了多篇研究文章,对HBV受体提出过种种猜测。但随后的研究表明,迄今所发现的这些受体分子都不是HBV感染过程中起决定性作用的功能性受体分子。即使是相对容易的丙肝病毒(HCV)的受体,也是由国际上的几个顶尖实验室,花了十几年时间先后有一些突破的。
 
李文辉深知:他虽然做过HIV的相关研究,并曾成功找到SARS受体,但做HBV受体必须从零开始,而且难度极大、风险极高:很可能劳而无功,也有可能被国际同行抢在前头。
 
“只要这个课题有价值、有意义,就不该怕困难和风险。”他想。
 
 
4年过去,神秘的乙肝病毒受体还没露面,团队成员开始怀疑:“是不是这个受体根本就不存在?”
 
新建的实验室,新招的学生,新的未知领域。作为实验室主任,李文辉既是教练员、又是运动员,既是导演、又是演员,带领一群新手开始了有可能看不见终点的马拉松。
 
面对这个国际同行研究了40多年没有找到的受体,李文辉没有一上来就直奔主题,而是和学生们一起,耐心细致地搜集国内外已发表的有关论文,认真学习梳理、辨别真伪、分析方法,总结经验教训。同时,密切跟踪国际上的最新进展,寻找可能提供启示的蛛丝马迹……他告诉学生:千万别认为这样做是浪费时间,只有熟知前人所做的工作,才能打牢地基,避免多走弯路。
 
在感觉差不多的时候,在北生所的支持下,李文辉购买了两只树鼩,学着把这种外形酷似松鼠的灵长类小动物养活。
 
原来,此前中外科学家的研究表明,树鼩是除人类和黑猩猩以外唯一能被HBV感染的物种。为此,李文辉团队仔细观察树鼩的生活习性,在闹了不少笑话之后,终于使这种既害怕声响、又害怕孤独的聪明小动物“健康成长”了。然后,从它们的体内取出肝脏细胞,进行体外培养,建立研究HBV的体外感染模型。在北生所高通量测序中心蔡涛博士的帮助下,建立了树鼩肝细胞的基因表达图谱;再用质谱分析树鼩肝细胞里的可能相关蛋白质……
 
树鼩肝细胞感染率不高、模型系统不稳定、图谱分辨率不够……这些琐碎的细节问题,让大家头疼不已。但李文辉从来不急不躁,而是不厌其烦地指导学生不断重复操作、改进手段,一次不行两次、两次不行三次……这些基础但十分重要的工作,花了团队整整3年多时间!
 
到了2011年初,决赛开始了。
 
等待他们的困难,难得令人抓狂。
 
想象一下吧:乙肝病毒的直径只有40纳米,几乎是最小的病毒。在几万倍的电子显微镜下,负责乙肝感染的病毒蛋白看上去像一个大脑袋、短柄儿的毒蘑菇;它镶嵌在病毒包膜上,短柄儿前后4次跨过细胞膜,在病毒中极为罕见。
 
树鼩肝细胞表面的受体也与众不同。这个受体本身就小的微乎其微——肝脏细胞只有放在几万倍的电镜下,才能用肉眼看到,而如果把1个肝脏细胞比作摩天大楼,其表面的受体只是上面的一扇小窗子。而且,这个受体跨膜多次,露在细胞膜外面的只是极小的部分,对分离鉴定、功能检测造成很多困扰。要在为数极多、大小和外形都相差无几的窗口中找到那个病毒钻进去的小窗子,谈何容易。
 
深知其难的李文辉反复思考,对传统的实验方法和手段进行了独创性的改进,兵分两路:一路是严欢带队,用“鱼钩”钓;另一路是钟国才带队,用对比排除的办法筛。结果,几个月过去了,两路人马均无功而返。
 
从2011年6月到9月,严欢日夜守候,记不清“钓”了多少次,但“钓”上来的,不是“海藻”,就是“海草”,不是想象中的大鱼。他沮丧之极,甚至萌生了放弃的念头。
 
钟国才筛查了4个多月,从2万多条“小金鱼”“筛”到了60条。但随后的验证表明:他一心想要的“小金鱼”难以确定,也有可能漏网了。
 
他陷入深深的怀疑之中:是不是这个受体根本就不存在?!
 
时间,已过去了整整4年。严欢临近博士毕业,钟国才的博士后工作也要结束——他们还没发表过一篇论文。
 
放弃还是继续?这的确是个问题。
 
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