作者:石磊 来源:《科学》杂志 发布时间:2010-11-6 16:15:40
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云南重现“仲夏夜噩梦” “小白蘑菇”或为元凶
 
每年夏天,一个杀手都会潜伏在中国西南云南省内崎岖的高地上。大约在6月下旬季风雨来临的日子里,“人们就开始愈发害怕”,王家村里唯一的医生李光辉(音译)说。王家村是云南大理(云南西南的旅游城镇)东面的一个小村庄,距离大理有一个小时的车程。李光辉坐在小卖店前的板凳上,徒手拍碎了一个核桃,仔细地挑出果仁。过了一会儿,他抬起头,皱了皱眉。“我们在想,谁会是第一个死?”他说,“谁又会是下一个?”
 
三十多年以来,云南北部地区各个年龄段的人都可能莫名奇妙地心脏骤停而死去。“死者什么样的人都有:儿童、成人、老人,”美国疾病控制及预防中心(CDC)的流行病学专家罗伯特·方丹(RobertFontaine)表示。绝大部份的死亡发生在6月至8月间多雨的季节。被称为“云南不明原因猝死”的案例经常是集中地爆发,所以村庄里的第一个死者往往会引发其余村民的恐慌。“这真是一个诡异的难题,”中国猝死方面的顶级专家、北京阜外医院心脏病医生张澍表示。自1978年以来,超过400多例死亡病例和几十例非致命性心脏病病例都被归为该综合症。
 
然而今年的夏天,云南的居民也许能够安心地生活了。经过五年的调查,一个由中国疾病预防控制中心(位于北京,以下简称中国疾控中心)领导的团队相信他们已发现了这种综合征的主要病因。中国疾控中心和云南省卫生部门展开了一场运动,警告人们不要轻易吃一种看起来似乎无毒的蘑菇,甚至大多数村庄都叫不出这种蘑菇的名字。如果他们真的找到了元凶——除了称“小白蘑菇”没法更好的形容它——那么过去几十年以来,今年夏天将首次摆脱该综合症的魔爪。
 
不过,事情还没有结束。一些研究员相信造成这种综合症的高死亡率可能还有其他的原因。为了让余下的疑虑烟消云散,中国疾控中心的团队从这种真菌中分离出一种科学上全新的毒素,并将检测该毒素是否会引起心脏病发作。但是他们也承认有些死亡依然是无法解释的,而其他环境因素也可能是这个白色幽灵的帮凶。“这是一个冗长、繁复的故事,”中国疾控中心的流行病学专家施国庆表示。
 
凶手的模样
 
云南卫生当局渐渐意识到他们面临的是一个棘手的难题。不明原因的死亡在上世纪七十年代就已经开始在远离人们视线的边远村庄中出现。直到病例越积越多,一些专家才开始怀疑罪魁祸首是克山病——一种罕见的心脏疾病,与柯萨奇(Coxsackie)病毒以及饮食中摄入过低的微量元素硒有关(《科学》杂志,2009年6月12日,第1378页)。
 
由云南省地方病防治所(位于大理)副所长黄文丽带领的团队撒了一张大网,他们于2002年为该综合症编制一份长长的危险因素清单,包括肠道病毒感染、饮用山溪水、酗酒以及食用植物油和蘑菇等在内。“但任何一个因素的证据都不能让人信服,”大理学院流行病学专家石武祥表示,他并未参加这个团队。其他两个共同点是,该综合征几乎完全发生在季风季节中,而且所在村庄的海拔都在1800米至2400米之间。研究人员找不到合适的解决方案,死亡人数仍在持续上升。2004年,黄文丽和云南省当局向北京请求援助。次年春天,科技部和卫生部针对该综合症举行了一次会议。“为了破解这个谜题背负了很大的政治压力,”中国疾控中心流行病学首席流行病专家曾光表示。
 
中央政府下令中国疾控中心加入调查。任务落在中国现场流行病学培训项目(CFETP)组的肩上,这个精英组织成立于2001年,旨在解决棘手难题。怪病侦探们并没有立即热衷于去追寻心脏杀手。心脏病发作通常是常年的营养不良或者缺乏锻炼引起的。“通常地,我不会愿意对猝死展开调查。死亡一般是由不同原因造成的,调查会让你迷失方向。”受聘于CFETP项目的高级顾问方丹表示。
 
然而案例是如此的扑朔迷离,2005年6月CFETP项目的执行主任曾光带队抵达大理,与黄文丽的团队一道建立起一套监测系统。就像定好了的闹钟一样,时年7月一些村民开始死亡——CFETP项目组开始组织描绘死者生前最后时光的鲜活图画。“我们听到的故事非常惊悚,人们会在谈话的中间突然死亡。”阜外医院心脏病医生张健说。但是在死亡之前的几小时内,约三分之二的患者会表现出比如心悸、恶心、头晕、癫痫、疲乏等各种症状——有些症状甚至难以归类。
 
那时候,云南的调查员还是倾向于克山病。报告突然死亡的地区记录了真正克山病例,而且该地区的土壤也确实缺乏硒元素。提出这个想法的研究人员来自克山病防治研究所(位于哈尔滨市),他们与黄文丽的团队有过合作。“他们认为这是克山病,所以他们以为他们发现了。”曾光表示。2005年8月,国家新闻频道中央电视台(CCTV)播出了一篇有关景东县的报道,惨遭蹂躏的景东县在1993年至2005年间记录了至少40例猝死案件。这篇电视报道将病因归咎于柯萨奇病毒。
 
论断很快被推翻了。云南的研究人员仅从四个村庄中分离出柯萨奇病毒,而且这种菌株在整个中国都是普遍存在的。没有什么迹象显示一种新的菌株正在传播,方丹认为:“整个情况根本与柯萨奇病毒毫不相关。”
 
病理学能给我们更多的启发。克山病患者的心脏肌肉受到柯萨奇病毒的侵袭后会导致器官病变。一些猝死者的心脏显示有轻度感染的迹象,而另一些看起来非常正常。“这肯定不是克山病”,张健表示。近半数的尸检和组织样本显示出严重的基础心脏病。受害者常常有一种被称“心律不整性右心室心肌病”的遗传疾病的迹象,但是这也不是真正的答案。该慢性疾病发展缓慢,并且从未群体性地发生过,方丹表示。此外,集体得病的患者中约三分之二的病例是发生在那些无亲缘关系的人之间的,判断是遗传因素是难以令人信服的。
 
后来团队抓住了一根救命稻草:当年夏天本地的研究人员为云南的调查员们送来了一组心脏组织病理幻灯片,图片来自三个家庭的成员,这三个家庭几乎在同一时间都各有两个人死亡。方丹说,每个家庭的两个成员的心脏病变都是不同的。“而病理学家认为每种病变都不足以让任何人死亡”,他还说,有迹象表明某种类似药物或者毒素的物质打乱了心脏的平衡。“所有证据都都指向一种致命的心律不齐。”为了进一步证实这种想法,科学家们试图利用心电图(ECG)来了解受害者的心电活动。“我们需要这些人死前的心电图”,张健表示。心电图证实了他们的怀疑。
 
回顾他们所知道的一切,CFETP项目组又转向了同一个怀疑对象。“蘑菇一下子跃到了我们的眼前,”方丹说。但这并不合乎情理。云南的野生蘑菇久负盛名,包括日本餐桌上的松茸和出口至欧洲的牛肝菌、乾菇等。村民们坚持认为他们能够分辨出哪些蘑菇是有毒的,哪些是可食用的。并且似乎没听说世界上其他地方的人因为吃了云南蘑菇而导致死亡的。
 
难以置信的元凶
 
大理以东山区中的村民们过着非常贫困的生活,石武祥表示,他在过去的五年间对发生过该综合症地区的生活进行了评估,包括王家村在内。“这种疾病和贫困有关”并且可能受到了当地习俗的影响,他认为。蘑菇是每个人生活中不可少的一部分。石武祥表示,平均起来村民们的收入有三分之一来自种植烟草,三分之一来自徒手种植水稻等庄稼,而其余三分之一来自野生的蘑菇。
 
蘑菇采摘一般在7月和8月间——这是雨量最大的季节。“几乎整个村子的人都去采蘑菇了”,王家本地的农民李琳梅(音译)说,她手腕上带着一只淡绿色的手镯,手镯是用本地玉制成的,是一种象征长寿的护身符。各家各户散布在乡间,她解释说,而且常常会在蘑菇地里连过几夜。“蘑菇妇人”走村串庄地收蘑菇并交给中间商,中间商再转卖给饭店或者出口商。
 
蘑菇采摘可以解释该综合症的季节性和海拔范围的有限性,施国庆表示。在2005年到达云南后,很快他的小组就开始询问村民有关菌类的问题。“我们还不知道我们要寻找的蘑菇是什么样的。所以我们就问他们都吃那些种类的蘑菇,”他说。他们了解到,大多数村民基本不吃蘑菇。“他们太穷了;他们想赚钱。所以他们不会吃那些饱满多汁的蘑菇;这些蘑菇是要卖的,”施国庆说。
 
但接着在2006年,CFETP项目组开始追寻一条重要的新线索。那一年,他们在一户刚发生猝死的家里发现了一些奇怪的蘑菇。后来在另一个发生猝死的县里——死者家里的其他人承认他们曾吃过这种蘑菇。“蘑菇妇人从来不收购这种蘑菇,”施国庆说。这些看起来很柔弱的白色小蘑菇没有什么商业价值,而且摘下来以后很快就会变成棕色。CFETP项目组得知,三年前黄文丽的团队在调查一起群体性案例时曾搜集过这种无名蘑菇,并切成碎丁喂给老鼠吃。老鼠并没有发生不良影响,因此实验结果被归档为阴性。令人疑惑的是,中国疾控中心的毒理学家把样品带回北京,并进行自己的喂鼠研究,也没有观测到任何效应。
 
但是在2007年,针对“小白(蘑菇)”的间接案例变得更为突出。CFETP项目组得知另外两起群体性猝死案例后,迅速赶往案发的村庄。他们向死者其他的家庭成员展示了蘑菇的照片,得到答复确认死者吃过这种蘑菇。他们感到迷惑不解,难道毒性测试误导了他们?“我们想这种蘑菇可能包含一种低水平的有毒物质,”施国庆说,“有些人可能会吃这没问题。有基础心脏病的人或者吃的太多可能就有麻烦了。”老鼠吃的新鲜蘑菇可能还不够多,所以看不出来效果,施国庆表示。他们不得不再试一次。
 
次年夏天,CFETP项目组请昆明植物研究所(位于云南省省会昆明)的药物化学家刘吉开做相应的准备工作,以便对可疑蘑菇进行毒性测试。最近刘吉开已经从云南的蘑菇中提炼出几种抗肿瘤试剂,包括整个中国最贵的蘑菇种类:干巴菌或疣革菌(groundwart),价值可以达到每公斤100美元。他的团队从这些物种中发现八种新的色素,功效是维生素E等抗氧化剂的20倍。
 
刘吉开第一次瞥见“小白”的时候,“我怎么也不相信它可能有毒,”他说。他同所的同事分类学家杨祝良推断这种蘑菇是一种新的沟褶菌(Trogia)。“有关这个属种已知的还不是很多,”刘吉开表示,除了它并不被认为是属于有毒物种的事实。生长在倒掉树干上的“小白”一点也不罕见。然而许多次的调查都忽视了它。
 
2008年中国医学科学院实验动物研究所(位于北京)用刘吉开的提炼物测试老鼠——所有的小动物都死了。随着针对“小白”的证据逐步增加,CFETP项目组和当地的卫生官员们开始警告村民们远离这种蘑菇。施国庆的团队赶往中央电视台报道过的被阴霾笼罩的景东县。此前,当地的调查人员并没有在那儿发现这种蘑菇。然而当CFETP项目成员向当地村民展示图片的时候,施国庆说,“他们说,‘对,我们吃这个,但我们觉得它没问题啊。’”
 
去年,该综合征造成的16例猝死病例中15例发生在此前未报告案例的地区,其中有14例发生在同一个县。这些地区并没有发出当心“小白”的警告。在死者当中,有一家四口:包括母亲、两个女儿和一个女婿在内。两个年幼的儿童幸存下来。“这两个孩子当然不能告诉我们任何事,”CFETP项目组的沈涛(音译)说。“但我们在厨房发现了晾干了的小白蘑菇。显而易见到底发生了什么。
 
与此同时,去年夏天科学家和民兵们对那些高地进行了扫荡并且“缴获大量的小白”,刘吉开表示。自那以后几个月内,他的团队试图揭开毒物的神秘面纱。首先,他们把目标定为一些氨基环肽(ammonia-basedcyclicpeptides)。这些被证明是良性的。然后他们分离三种不寻常的氨基酸。大多数氨基酸是由蛋白质构成的,但“小白”的这三种却和任何一种蛋白质都没关系,而且其中一种在科学上是全新的。“三种都有毒,但毒性不是很强,”刘吉开表示。解剖灌输了该氨基酸的老鼠出现了小肠出血和水肿——但没有心脏病变。方丹认为这是合理的。“如果你发现一处心脏的病变,那么你可能得到的是错误的毒素,”他说,因为死者中还没有发现心脏病变。
 
该病的致病机制仍然是个谜。“云南发生的灾难不是来自任何其他任何种蘑菇毒素,”方丹表示。“我们这里的是一种可以让敏感体质人丧命的毒素。任何过敏体质的人如不幸服用这种毒素,都将产生致命的心律失常。”
 
帮凶——亦或第二个杀手?
 
并不是所有人都认同这种解释。“我不认为这与蘑菇有关,”王家村的医生李光辉说。他认为是山溪受到有毒物质或者病原体的污染是导致这种综合症的主因。根据他的经验,他说,“绝大多数的病例都和脏水有关。”阜外医院的张健也认同这种想法。“那个地区的人喜欢喝山里的水,”他说。“那水对我而言有一种非常奇怪的味道,但村民们不喜欢喝纯净的水,因为喝着没味儿!”他阜外医院的同事张澍也不相信那种小白蘑菇石唯一的真凶。“我不认为可以盖棺定论。”他说。
 
确实,并不是所有的猝死者都服用了这种蘑菇。但是CFTEP的研究人员认为他们有了一个解释。从调查的一开始,他们就怀疑过重金属中毒可能在该综合症中发挥作用。其中一种元素似乎最有可能:钡,因为它可以引发心律失常。“如果你想要测试一种治疗心率不齐的药物,你就需要给实验室的小动物使用钡,”方丹说。
 
2006年,小组赶往报告发生群体性猝死的两个村庄并对死者及其家属提取了血液样本。很多人的钡水平都超高;其中一个死者最高。两年之后,在调查另一个群体性猝死事件中,他们在死者的血液、尿液、头发和本地的水中也检测到了高水平的钡。在云南的某些蘑菇中——包括“小白”在内——钡指数超过正常水平。很多患病和健康村民的心电图数据也把矛头指向了钡。40%的检测显著显示出名为“长QT间期”的心电图形,一种主要的猝死风险因素。然而众所周知钡能够触发长QT。
 
综合各方意见,曾光的团队推测“小白蘑菇”很大程度上造成了云南的猝死事件,本地食物或未经处理的水中的钡元素可能也起到了一定的作用。如果今年还有猝死发生,CFETP项目的研究员希望可以检测一下受害者血液中的“小白”氨基酸和钡元素的含量。“那将会是一个强有力的直接证据,”刘吉开表示。
 
还有一个问题可能永远得不到答案。“村民们他们自己为什么弄不明白这种蘑菇是有毒的,这仍是一个谜,”方丹说。但是作为一次公共卫生危机,他表示,云南的猝死综合征可能已经被击溃了。
 
 
 
 
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