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作者:许可新 来源:第一财经日报 发布时间:2009-2-12 15:1:30
饶子和专访:找准靶点摧毁H5N1病毒基因组复制工厂

 
这个冬天,中国一些地区关于人感染高致病性禽流感病毒的坏消息不时传出。但在上周,英国传来了好消息。
 
国际权威的科学杂志《自然》(Nature)2月4日刊登的来自中国的一篇论文,在H5N1禽流感病毒研究上有了重大突破。
 
该论文的主导人物之一,是中国科学院院士、南开大学校长、清华大学结构生物学实验室负责人饶子和。
 
2月8日上午,正值寒假,饶子和在清华大学的实验室接受了《第一财经日报》的专访。
 
这位已在3年前调任南开大学校长、开始学习做教育家的科学家,这些年来每次出现在公众视野中时,总能带来许多惊喜:
 
1995年,在《自然》上发表艾滋病病毒相关蛋白质结构的论文,被称为“为抗艾滋病研究开辟了新途径”;2003年,带领团队解析并锁定了SARS病毒的药物标靶蛋白;2008年,带领团队成功解析并锁定了高致病性H5N1禽流感病毒标靶蛋白……
 
发现新靶点
 
这一次,饶子和与刘迎芳教授等同事,成功地在禽流感病毒标靶蛋白上找到了新的药物作用靶点。所谓靶点,即药物在体内发生作用的结合位点。
 
当病毒入侵人的身体时,一般来说,人体免疫系统能够辨认出这些“不速之客”,并释放出抗体与之作战。不过,有些狡猾的病毒可以逃过人体免疫系统的辨认,H5N1禽流感病毒就是这样的病毒。
 
这种病毒之所以能在人体内兴风作浪,是因为它能够不断变异,从而逃过抗体乃至药物的阻拦,侵入正常细胞。
 
在之前的研究中,饶子和已与同事发现,禽流感病毒基因组中,由代号分别是“PA”、“PB1”、“PB2”三个亚基组成的聚合酶复合体,是承担病毒RNA(核糖核酸)复制和转录“使命”的关键组合。打个比方说,这个复合体就像一个微型的病毒基因组复制工厂,一旦伴随着病毒侵入正常细胞,就开始利用正常细胞内的原料进行病毒基因组的复制。
 
不过,虽然禽流感病毒会不断变异,但这个复合体本身却非常稳定,突变率很低,可以成为设计抗禽流感药物时的主要靶点蛋白质。
 
但要想有效命中这个靶点,就要对该靶点蛋白质的结构和功能有更深入的认识。经过多年的研究,人们目前对于PB1和PB2的功能已经比较了解,对PA却始终不甚了了。
 
去年8月,饶子和及其同事已经证实了,如果在PA的C端(羧端)中置入一个特殊的短肽(肽是两个或两个以上的氨基酸以肽键相连的化合物),就可以切断这个病毒基因组“复制工厂”的工作进程,从而阻断病毒复制。这为抗禽流感治疗提供了一个潜在的靶点,该发现当时发表在《自然》上,并引起了广泛关注。
 
而这一次,饶子和与其同事通过解析PA的另一端,即N端(氨端)的三维结构,发现该蛋白具有内切核酸酶的结构特征,而且在活性中心发现了一个可能与其活性密切相关的镁离子。笼统来说,这里可以看作是病毒基因组“复制工厂”的关键设备,而镁离子则可能决定着这个“设备”能否顺利开动。
 
更为重要的是,PA的N端同样具有高度保守性,换句话说,这里是另一个非常重要的、潜在的广谱抗流感药物开发靶点。只要能找到办法抑制住该端的内切酶活性,禽流感病毒基因组的复制将被有效阻止,从而无法对生命造成威胁。
 
“业余时间”搞科研
 
当与记者谈起这一重大科研突破时,饶子和淡然地说:“这不过是我众多科研项目中的一个。”
 
除了高致病性禽流感病毒,饶子和领导的研究组的研究对象还包括病毒性肝炎、SARS、流感、感染性腹泻、肺结核、艾滋病等高发、突发及高致死率的传染性疾病。
 
让人难以想象的是,这诸多研究全是饶子和在“业余时间”进行的。
 
“我的大脑有一个按钮,在南开大学时,我想的就全是学校的事情,”这位南开校长一边说,一边做出一个转动按钮的动作,“如果拨到这边,我想的就全是科研上的事情。”
 
他笑着说:“这两种转化还是蛮灵的!”
 
话虽如此,饶子和还是付出了比常人更多的心血。用饶子和研究组里的研究生娄智勇的话来说,就是“饶老师把100%的工作时间扑在了南开大学上,然后又另外抽出100%的工作时间用于科学研究”。
 
因此,不管是周末、假期,还是饶子和来北京开会的间隙,清华大学生物物理实验室内总能看到他的身影;就连记者对他的采访,也几乎是在他的“催促”下完成的。
 
而这位说话时喜欢冒出几个英文单词的科学家,目前在国际主流学术刊物发表的论文已超过200篇,其中不乏发表在《自然》、《细胞》(Cell)、美国《国家科学院院刊》(PNAS)等权威杂志上的重要作品。
 
已与疫苗企业开展合作
 
《第一财经日报》:您是从什么时候开始研究禽流感病毒的?
 
饶子和:流感病毒和禽流感病毒在结构上区别不大。1989年我在牛津大学作研究时,就已经开始了对流感病毒的研究,至今已经20年了。我当时研究的是NP(核衣壳蛋白),但很难,进行得断断续续的,在相当长一段时间内一直没有突破。结果到了2006年,NP被别人抢先研究出了成果,于是我转到现在研究的、更难的聚合酶项目,结果反而出了成果。
 
《第一财经日报》:在对禽流感病毒的研究中,您遇到的最大的困难是什么?又是如何克服的?
 
饶子和:其实,所谓科研,往往是题目难度很大,很多人研究了几十年都没有成果。我们在做的就是这样的工作,在突破之前,每一步都是难的(笑)。我们需要把各种可能的情况都试验一遍,才能试出来。有人说,做科研需要运气成分,什么叫“运气”?你做得多了就有“运气”了。所以,无所谓什么最大的困难。
 
《第一财经日报》:从艾滋到SARS再到禽流感,您的研究似乎一直都是最热点。
 
饶子和:我为什么没有去研究癌症,而是去做这些病毒分子结构的研究?首先是因为,堡垒是最容易从内部攻破的,我对病毒内部的东西还是比较困惑的;其次,这些重大传染病对社会和人群的危害太大了——和肿瘤不一样,它们会传染,因此也更具有研究价值。
 
《第一财经日报》:多年的科研生涯中,您有什么心得吗?
 
饶子和:对科研工作者来说,“不轻言放弃”应该算一条。这和“不言放弃”是有差别的,有些时候,该放弃还是需要放弃的,但“不轻言放弃”同样非常重要。
 
你看看科学史上,一些10年前没有做出成果的研究,5年前可能就做出来的,而5年前以为不可能的,现在也做出来了。所以我常和研究组里的同事说,我们是不是要做一点当今人们认为不可能的研究?
 
《第一财经日报》:那现在您正在做哪些“不可能的研究”呢?
 
饶子和:我们假设,现在我们做的每一步都是人家认为“不可能”或“很难”的。这里面,有一些我们认为是肯定能做出来的,有一些却还很难说——比如,流感病毒的核心,能不能重新组建起它的分子结构?
 
《第一财经日报》:拿下这个科研成果后,下一步的打算是什么?
 
饶子和:相关的研究工作还在非常令人兴奋地进行着,我们不会发表了论文就把研究搁置了。此外,前几天我们已经与一家做疫苗的中医药企业开始了合作。
 
《第一财经日报》:这是否意味着广谱药物将很快面世?
 
饶子和:不是的,在原理上找到了抑制禽流感的办法,并不等于禽流感特效药会马上问世。事实上,一种新药的研制,还要经过毒性测试、活性测试、动物试验以及临床实验等多个阶段,有时候这一过程甚至长达一二十年。
 
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